心力衰竭疗法的选择中的生物标记物制造技术

本发明专利技术涉及用于鉴定适合于选自下述的至少一种药物的施用的对象的方法：β阻断剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂和肾素

【技术实现步骤摘要】
心力衰竭疗法的选择中的生物标记物
[0001]本申请是分案申请，其母案的中国申请号是2018105851427，申请日是2013年12月4日。
[0002]本专利技术涉及用于鉴定适合于选自下述的至少一种药物的施用的对象的方法：β肾上腺素受体阻断剂(β阻断剂)、醛固酮拮抗剂、利尿剂和血管紧张素转换酶(ACE)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)抑制剂，后面两种统称为肾素
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血管紧张素系统的抑制剂。该方法基于来自患有心力衰竭的对象的样品中选自下述的至少一种生物标记物的量的测定：GDF
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15 (生长分化因子15)、内皮抑素、mimecan、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、BNP型肽、尿酸、半乳糖凝集素
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3 (Gal
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3)、可溶性ST2 (sST2)、PlGF、sFlt
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1、P1NP、胱抑素C、前白蛋白和转铁蛋白。进一步地，该方法因此包括比较测定量与参考量的步骤。由本专利技术进一步涉及适合进行本专利技术的方法的试剂盒和装置。本专利技术还涉及用于鉴定适合于如本文公开的至少一种药剂的施用的对象的系统，以及用于执行如本文公开的方法的试剂和试剂盒。
[0003]现代医学的目的是提供个性化或个体化治疗方案。这些是考虑到患者的个体需要或危险的治疗方案。个性化或个体化治疗方案甚至应考虑到其中需要就决定潜在治疗方案做出决定的测量。
[0004]心力衰竭(HF)是重大和日益严重的公共卫生问题。据估计美国大约5百万患者患有HF，每年超过500000名患者首次诊断有HF，并且在美国每年超过250000名患者死于作为首要原因的HF。心力衰竭 (HF)是发达国家的发病率和死亡率的主因之一。由于人口老龄化和患有心血管疾病的患者的更长寿命，HF的发生率和普遍率日益增加。
[0005]心力衰竭是可以产生于任何结构或功能心脏病症的复杂临床综合征，其损害心室充满或射出血液且确保机体的供血/供氧代谢需要的能力。在此类情况下，机体尝试通过旨在维持所需供应的心肌结构变化(例如肥大，最终导致纤维化、细胞凋亡、坏死)和神经介质刺激(交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统的活化)来补偿供应的缺乏。HF分类成不同程度的严重性。
[0006]一种分类是所谓的NYHA (纽约心脏协会(New York Heart Association))分类。心力衰竭患者分类为NYHA I、II、III和IV类，或者美国心脏病学会和美国心脏协会(American College of Cardiology and the American Heart Association) (ACC/AHA)阶段A、B、C和D。他不能完全恢复其健康，并且需要治疗处理。NYHA I类的患者没有心血管疾病的明显症状，但已具有功能损害的客观证据。NYHA II类的患者具有体力活动的轻微限制。NYHA III类的患者显示体力活动的显著限制。NYHA IV类的患者无法进行任何体力活动而没有不适感。他们在休息时显示心功能不全的症状。
[0007]该功能分类得到美国心脏病学会和美国心脏协会的更近期分类的增补(参见Am. Coll. Cardiol. 2001；38；2101
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2113，2005年更新，参见J. Am. Coll. Cardiol. 2005；46；el
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e82)。限定了4个阶段A、B、C和D。患有心力衰竭阶段B、C或D的患者已经经历心脏的结构和功能变化。他不能完全恢复其健康，并且需要治疗处理。
[0008]用于急性和慢性心力衰竭的药剂和治疗指南在ESC的急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南(European Heart Journal (2008)29, 2388
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2442)中得到描述。尽管可用的治
疗选项可以降低患有心力衰竭(HF)的患者中的发病率和死亡率，但适合接受这些治疗的患者的相对数目仍是不能令人满意的低(O'Donoghue M. & Braunwald E., Nat. Rev. Cardiol. 2010；7：13
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20)。此外，在适合治疗的患者中，疗法已主要由潜在疾病以及HF对最大药物耐受性的体征和症状(例如通过NYHA阶段、ACC/ AHA阶段或充血分数)主导和调整。
[0009]利钠肽标记物例如B型利钠肽(BNP)或其氨基末端片段N末端proBNP (NT
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proBNP)的测量已作为用于指导患有收缩性HF的患者的疗法的重要工具出现(O
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Donoghue M. & Braunwald E., Nat. Rev. Cardiol. 2010；7：13
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20)。BNP/NT
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proBNP指导的HF疗法可以鉴定需要疗法加强的患者，并且指示此类加强的时机。然而，BNP/NT
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proBNP指导的HF疗法不指示患者可能获益于何种药物疗法。
[0010]例如，螺内酯对患有NYHA II、III或IV类的严重症状性HF的患者中的心血管疾病治疗的有利效应是众所周知的，然而，这些药物也因严重副作用(例如高钾血症、心律失常、猝死、低血压、阳痿、肌无力、男性乳房发育症和胃炎)而出名(Williams等人2006 Clin. Cardiol. 29, 149
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153)。尤其地，发展高钾血症的危险是一个威胁(D.N. Juurlink等人NEJM 2004; 351 543)。
[0011]换言之，潜在疾病、临床判断和BNP/NT
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proBNP指导的HF疗法无法单独提供关于一种或多种治疗的选择或疗法加强的足够信息。另外需要新生物标记物，并且特别是可以预测对疗法的应答或帮助选择适当疗法，加强特定疗法，或相反地避免特定疗法或其加强的那些。
[0012]因此，存在允许鉴定对象的生物标记物的需要，所述对象将获益于某些心力衰竭疗法或相反将经历来自某些心力衰竭疗法的伤害。
[0013]IGFBP系统对细胞生长和分化起重要作用。IGF结合蛋白7 (=IGFBP
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7)是已知由内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞分泌的30
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kDa模块糖蛋白(Ono，Y.等人，Biochem Biophys Res Comm 202 (1994)1490
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1496)。在文献中，该分子也已命名为FSTL2；IBP 7；IGF结合蛋白相关蛋白质I；IGFBP 7；IGFBP 7v；IGFBP rP1；IGFBP7；IGFBPRP1；胰岛素样生长因子结合蛋白7；胰岛素样生长因子结合蛋白7前体；MAC25；MAC25蛋白质；PGI2刺激因子；和PSF或前列环素刺激因子。在随机人血清中检测到低水平的IGFB
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7，并且增加的血清水平与胰岛素抗性相关可见(Lopez
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.特异性结合标记物IGFBP7 (IGF结合蛋白7)的检测剂在制备用于鉴定适合于醛固酮拮抗剂的施用的对象的方法的试剂盒中的用途，其包括：a) 测定来自患有心力衰竭的对象的样品中IGFBP7 (IGF结合蛋白7)的量，和b) 比较步骤a)中测定的量与参考量，由此鉴定适合于施用所述醛固酮拮抗剂的对象。2.权利要求1的用途，其中所述对象是人。3.权利要求1或2的用途，其中所述样品是血液、血清或血浆。4.权利要求1或2的用途，其中所述施用是起始所述醛固酮拮抗剂的施用，或以更高剂量的施用所述醛固酮拮抗剂。5.权利要求1或2的用途，其中与所述参考量相比较增加的所述生物标记物的量指示适合于所述醛固酮拮抗剂的施用的对象，和/或其中与所述参考量相比较减少的所述生物标记物的量指示不适合于所述醛固酮拮抗剂的施用的对象。6.权利要求1或2的用途，其中所述对象患有根据ACC/AHA分类的心力衰竭阶段B、C或D。7.特异性结合在患有心力衰竭的对象的样品中的IGFBP7 (IGF结合蛋白7)的检测剂在制备用于鉴定适合于醛固酮拮抗剂的施用的对象的试剂盒中的用途。8.特异性结合在患有心力衰竭的对象的样品中IGFBP7 (IGF结合蛋白7)的至少一种检测剂在制备用于鉴定适合于施用醛固酮拮抗剂的对象的试剂盒中的用途。9.一种适合用于进行权利要求1
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6中任一项描述的方法的装置，其包括：a) 包含特异性结合标记物IGFBP7 (IGF结合蛋白7)的检测剂的分析仪单元；所述单元配置用于确定患有心力衰竭的对象的样品的标记物的量；和b) 用于比较测定量与参考量的分析仪单元，由此鉴定适合于醛固酮拮抗剂、利尿剂和肾素
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血管紧张素系统抑制剂的施用的对象，所述单元包括具有一个或多个参考量的数据库和进行所述比较的计算机实现的算法。10.权利要求7或8的用途，或权利要求9的装置，其中检测剂是抗体或其抗原结合片段。11.权利要求7或8的用途，或权利要求9的装置，其中所述样品是血液、血清或血浆，和/或其中所述对象是人，和/或所述对象患有根据ACC/AHA分类的心力衰竭阶段B、C或D，和/或其中所述施用是起始所述醛固酮拮抗剂的施用，或以更高剂量的施用所述醛固酮拮抗剂。12.权利要求1至6中任一项的用途，权利要求7或8的用途，或权利要求9的装置，其中醛固酮拮抗剂选自依普利酮、螺内酯、坎利酮、己烯酮和丙利酮。13.特异性结合如下a）中的生物标记物的检测剂在制备用于鉴定适合于选自β阻断剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂和肾素
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血管紧张素系统抑制剂的至少一种药剂的施用的对象的方法的试剂盒中用途，其包括：a) 测定来自患有心力衰竭的对象的样品中选自下述的至少一种生物标记物的量：GDF
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15 (生长分化因子15)、内皮抑素、mimecan、IGFBP7 (IGF结合蛋白7)、心肌肌钙蛋白、BNP型肽、尿酸、Gal
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3 (半乳糖凝集素
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3)、骨桥蛋白、PlGF、sFlt
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1、sST2 (可溶性ST2)、P1NP、胱抑素C、前白蛋白和转铁蛋白，和b) 比较如步骤a)中测定的量与参考量(与多个参考量)，由此鉴定适合于所述至少一种药剂的施用的对象，特别地，其中i) 所述生物标记物是骨桥蛋白，并且所述药剂是肾素
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血管紧张素系统抑制剂和/或β
阻断剂，ii) 所述生物标记物是内皮抑素，并且所述药剂是醛固酮拮抗剂，iii) 所述生物标记物是s
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Flt
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1，并且所述药剂是醛固酮拮抗剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：