生产结晶L-草铵膦铵盐一水合物的方法技术

公开了制备结晶L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产结晶L
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草铵膦铵盐一水合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月16日提交的美国临时申请No.62/834,675和2020年2月18日提交的美国临时申请No.62/978,005的优先权，其通过引用整体并入本文。
[0003]通过EFS
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WEB作为文本文件提交的序列表的参考
[0004]序列表的正式副本通过EFS
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Web作为ASCII格式的序列表形式以电子方式提交，文件名为ASP 021.PCT
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Sequence
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Listing
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1184814.txt，创建于2020年3月26日，并且具有13,767字节的大小，并且与说明书一起同时提交。包含在该ASCII格式文件中的序列表作为说明书的组成部分，并且通过引用整体并入本文。
[0005]专利技术背景
[0006]外消旋物质的各个分子的生物活性通常不同，并且通常只有两种对映异构体中的一种表现出显著的活性。D,L
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草铵膦(D,L
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glufosinate)就是这种情况，它是一种非选择性、叶面施用的除草剂，在世界范围内大量使用。L
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草铵膦抑制植物内谷氨酰胺合成酶，这导致植物死亡，而D
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草铵膦对映异构体基本无除草活性(Ruhland等人，(2002)Environ.Biosafety Res.1:29
‑
37)。目前几乎所有商业化的草铵膦生产均为外消旋体(Duke等人，2010 Toxins 2:1943
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1962)，这意味着应用于农业土地的只有约一半是有用的；另一半代表对环境的负担，没有任何益处。
[0007]L
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草铵膦可以通过如美国专利No.4,499,027、5,420,329、7,772,426、7,795,464和8,076,503中公开的不对称化学合成生产。尽管这些方法在技术上是可行的，但是与外消旋草铵膦的生产相比，没有一种方法在商业上被证明具有成本效益。在许多情况下，外消旋体的拆分可以通过与另一种手性化合物形成非对映异构体或非对映异构盐来实现；美国专利4,647,692中公开了与α氨基酸一起使用的这种技术的实例。如美国专利No.5,767,309和5,869,668所公开的，该技术可以与奎宁或辛可宁一起使用以拆分外消旋草铵膦。WO 2018/108797公开了使用(
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)
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麻黄碱拆分外消旋草铵膦。然而，麻黄碱受到全世界大多数政府机构越来越多的监管和控制，以防止转用于非法生产甲基苯丙胺。其它方法已经公开，其中如美国专利9,834,802和WO 2019/018406中所述，将外消旋草铵膦中的无活性D
‑
草铵膦转化成活性L
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草铵膦。以稳定的固体形式生产的L
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草铵膦是商业生产非常需要的。因此，专门生产L
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草铵膦对映异构体的方法是期望的。
[0008]专利技术概述
[0009]提供了结晶L
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草铵膦铵盐(glufosinate ammonium)一水合物的组合物和制备方法以及用途。在一个方面，本公开提供了制备结晶L
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草铵膦铵盐一水合物的方法。该方法包括：
[0010](i)形成包含草铵膦原料和水溶液的混合物，
[0011]其中草铵膦原料包含L
‑
草铵膦铵盐和D
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草铵膦铵盐，并且
[0012]其中水溶液包含水、可与水混溶的有机溶剂和任选的氨源，例如氢氧化铵；
[0013](ii)使L
‑
草铵膦铵盐一水合物从步骤(i)的混合物中结晶，形成L
‑
草铵膦铵盐一水合物晶体；和
[0014](iii)在步骤(ii)后使至少部分L
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草铵膦铵盐一水合物晶体与水溶液分离；
[0015]由此制备结晶L
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草铵膦铵盐一水合物；
[0016]其中结晶L
‑
草铵膦铵盐一水合物包含L
‑
草铵膦铵盐一水合物形式B。
[0017]在一些实施方案中，L
‑
草铵膦晶种用于步骤(ii)结晶步骤中。
[0018]本文进一步描述了结晶L
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草铵膦铵盐一水合物的脱盐和最终分离的方法。得到L
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草铵膦的结晶形式的方法可以包括由草铵膦的任何外消旋混合物得到结晶L
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草铵膦。照此，本文所述的方法还可以用于在将D
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草铵膦酶促转化成L
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草铵膦后进一步得到结晶L
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草铵膦。在如US 9,834,802、US 10,260,078和PCT/US2018/042503(通过引用整体并入本文)中所述生成包含L
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草铵膦的混合物后，可以使溶液经历如下方法，得到富含L
‑
草铵膦的L
‑
草铵膦混合物。因此，可以使任何D
‑
和L
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草铵膦混合物经历本文所述的方法，得到结晶L
‑
草铵膦。此类方法可以包括如下：
[0019]方法I：脱盐。脱盐方法包含下列步骤：
[0020](i)向反应器中添加包含草铵膦原料和水溶液的混合物并且搅拌混合物；
[0021](ii)使用“氨源”将溶液的pH调节至pH 6
‑
7；
[0022](iii)在反应器中，在约70℃的夹套温度减压浓缩得到的溶液，直至总溶解的固体浓度为至少20
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70wt％(例如30
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60wt％、40
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50wt％或45
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50wt％)；
[0023](iv)将混合物冷却至2
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15℃并且使用过滤或离心分离硫酸铵晶体，随后向剩余溶液中添加甲醇以促进另外的硫酸铵晶体形成，使用例如过滤或离心将其分离；
[0024](v)过滤或离心后，使用气流或气体在环境压力或减压下在环境温度或升高的温度分别干燥得到的滤液或上清液，得到“L
‑
草铵膦原料”(用于下述方法)。可以使用任何适合的“氨源”，包括例如氨气、氢氧化铵、碳酸铵等。
[0025]方法IIa：最终分离。在一个方面，最终分离方法可以包括下列步骤：
[0026](i)形成包含“L
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草铵膦原料”(任选得自上述脱盐方法)和水溶液的混合物，
[0027]其中“L
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草铵膦原料”包含L
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草铵膦铵盐和D
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草铵膦铵盐，并且
[0028]其中水溶液包含水和可与水混溶的有机溶剂；
[0029]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备结晶L
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草铵膦铵盐一水合物的方法，该方法包括：(i)形成包含L
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草铵膦原料和水溶液的混合物，其中草铵膦原料包含L
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草铵膦铵盐和D
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草铵膦铵盐，并且其中水溶液包含水和可与水混溶的有机溶剂；(ii)使L
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草铵膦铵盐从步骤(i)的混合物中结晶，形成L
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草铵膦铵盐一水合物晶体；和(iii)在步骤(ii)后使至少部分L
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草铵膦铵盐一水合物晶体与水溶液分离；由此制备结晶L
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草铵膦铵盐一水合物，其中结晶L
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草铵膦铵盐一水合物包含L
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草铵膦铵盐一水合物形式B。2.权利要求1的方法，其中水溶液还包含氨源。3.权利要求2的方法，其中氨源是氢氧化铵。4.权利要求1的方法，其中草铵膦原料中L
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草铵膦铵盐与D
‑
草铵膦铵盐的摩尔比为至少70:30。5.权利要求1
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4任一项的方法，其中L
‑
草铵膦原料中L
‑
草铵膦铵盐与D
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草铵膦铵盐的摩尔比为至少76:24。6.权利要求1
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5任一项的方法，其中L
‑
草铵膦原料还包含一种或多种选自以下的组分：L
‑
谷氨酸及其盐、D
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谷氨酸及其盐、L
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焦谷氨酸及其盐、2
‑
氧代戊二酸及其盐、琥珀酸及其盐、2
‑
氧代
‑4‑
(羟基(甲基)膦酰基)丁酸及其盐、硫酸钠、硫酸铵、氯化钠、氯化铵、磷酸一钠、磷酸二钠、磷酸一铵和磷酸二铵。7.权利要求6的方法，其中L
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草铵膦原料包含L
‑
谷氨酸。8.权利要求1
‑
7任一项的方法，其中L
‑
草铵膦原料中草铵膦的量范围为约70％(w/w)
‑
约90％(w/w)。9.权利要求8的方法，其中L
‑
草铵膦原料中草铵膦的量范围为约75％(w/w)
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约85％(w/w)。10.权利要求1
‑
9任一项的方法，其中可与水混溶的溶剂选自甲醇、乙醇、1
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丙醇、2
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丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4
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二烷、1
‑
甲基
‑2‑
丙醇、1,2
‑
丙二醇和1,2
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乙二醇。11.权利要求10的方法，其中可与水混溶的有机溶剂是甲醇。12.权利要求1
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11任一项的方法，其中水溶液中可与水混溶的有机溶剂与水之体积比的范围为约45:55
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约95:5。13.权利要求1
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12任一项的方法，其中水溶液中可与水混溶的有机溶剂与水之体积比的范围为约45:55
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约65:35。14.权利要求1
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13任一项的方法，其中水溶液中氢氧化铵的浓度范围为约0.1M
‑
约1M。15.权利要求14的方法，其中水溶液中氢氧化铵的浓度为约0.4M。16.权利要求1
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15任一项的方法，其中步骤(i)中L
‑
草铵膦原料与水溶液之重量比的范围为约0.5:1
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约5:1。17.权利要求16的方法，其中步骤(i)中L
‑
草铵膦原料与水溶液之重量比的范围为约1:1
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约2:1。18.权利要求1
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17任一项的方法，其中步骤(ii)包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：