PH为7且至少含PI为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液制造技术

本发明专利技术涉及PH为7且至少含PI为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液。本发明专利技术涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)基础胰岛素，其等电点pI为5.8至8.5；以及b)共聚(氨基酸)，其具有羧酸荷载并且被疏水基团取代。在一个实施方案中，根据本发明专利技术的组合物还包含餐时胰岛素和/或胃肠激素。或胃肠激素。或胃肠激素。

【技术实现步骤摘要】
PH为7且至少含PI为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
[0001]本申请是针对申请号为201710727572.3、专利技术名称为“PH为7且至少含PI为5.8至8.5之基础胰岛素和取代共聚(氨基酸)的可注射溶液”的中国专利申请的分案申请，该申请是2017年8月22日提交的分案申请。本申请所针对的申请是申请号为201380009297.1、专利技术名称为“PH为7并且至少包含PI为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2013年1月9日提交的PCT国际申请PCT/FR2013/050043进入中国国家阶段的申请。


[0002]本专利技术涉及通过注射胰岛素来治疗糖尿病的疗法。

技术介绍

[0003]凭借特别是新胰岛素的开发，胰岛素疗法或通过注射胰岛素的糖尿病疗法在过去几年中取得了显著的进步，所述新胰岛素与人胰岛素相比在患者中提供了更好的血糖水平修正并且使得更接近地模拟胰腺的生理活性成为可能。
[0004]当患者诊断为II型糖尿病时，实施渐进的治疗。患者首选摄取口服抗糖尿病药(antidiab
é
tiques oraux，OAD)例如二甲双胍。当OAD单独不再足以调节血液中的葡萄糖水平时，必须在治疗中做出改变，并且根据患者的特异性，可实施多种治疗组合。患者可例如接受基于甘精(glargine)型基础胰岛素或地特(detemir)型基础胰岛素的治疗作为OAD的补充，然后，根据疾病的进展，接受基于基础胰岛素和餐时胰岛素的治疗。
[0005]此外，目前为了确保从用OAD治疗转换到基础胰岛素/餐时胰岛素治疗(当OAD不再能控制血液中葡萄糖水平时)推荐注射GLP
‑
1类似物。
[0006]GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)是促胰岛素肽或肠降血糖素(incr
é
tines)，并且属于胃肠激素家族，其在血糖水平太高时(例如餐后)刺激胰岛素分泌。
[0007]胃肠激素也被称为饱感激素(hormones de sati
é
t
é
)。它们特别地包含GLP
‑
1(胰高血糖素样肽
‑
1)和GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(胰高血糖素原衍生物)、肽YY、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(PP)、生长素释放肽和肠抑肽，其具有肽或蛋白质结构。它们还响应于葡萄糖和脂肪酸而刺激胰岛素分泌，并且因此在这方面是潜在的用于治疗糖尿病的候选物。
[0008]这些胃肠激素中，GLP
‑
1是目前已经在药物的开发中提供最好结果的胃肠激素。其能够使患有II型糖尿病的患者减轻体重同时更好地控制其血糖水平。
[0009]因此已经开发了GLP
‑
1类似物或衍生物，特别是为了改进其稳定性。
[0010]此外，为了涵盖其每日胰岛素需求，糖尿病患者目前有(概略的)两种类型的具有互补作用的胰岛素：餐时胰岛素(或“速效”胰岛素)和基础胰岛素(或“慢效”胰岛素)。
[0011]餐时胰岛素允许在用餐或加餐期间迅速管理(代谢和/或贮存)摄取的葡萄糖。患者必须在每次食物摄取之前用餐时胰岛素给自己注射，即每天约2至3次注射。最广泛使用
的餐时胰岛素是：重组人胰岛素、(来自NOVO NORDISK的门冬胰岛素)、(来自ELI LILLY的赖脯胰岛素(insulin lispro))和(来自SANOFI
‑
AVENTIS的赖谷胰岛素)。
[0012]基础胰岛素在食物摄取以外的时期维持患者的血糖稳态。它们实质上发挥阻断内源性葡萄糖(肝葡萄糖)产生的作用。基础胰岛素的每日剂量一般对应于每日胰岛素总需求的40％至50％。取决于所用的基础胰岛素，这一剂量分配在1次或2次注射中，在当天的时间段内规律地分散。最广泛使用的基础胰岛素是：(来自NOVO NORDISK的地特胰岛素)和(来自SANOFI
‑
AVENTIS的甘精胰岛素)。
[0013]应当注意，出于完整的目的，NPH(NPH胰岛素代表中性鱼精蛋白锌胰岛素(Neutral Protamine Hagedorn)；Humuline)是最古老的基础胰岛素。这一制剂是使用阳离子蛋白质(鱼精蛋白)沉淀人胰岛素(在中性pH为阴离子)的结果。所产生的微晶分散在水混悬液中并且在皮下注射后缓慢溶解。这种缓慢的溶解提供了胰岛素的延长释放。然而这种释放不提供胰岛素随时间的持续浓度。释放谱为钟形并且仅持续12至16小时。因此，它每天注射两次。这种NPH基础胰岛素比现代基础胰岛素和低效得多。NPH是一种中效基础胰岛素。
[0014]NPH的原理已经随速效胰岛素类似物的出现演变，产生称为“预混物(Premix)”的产品，其提供速效和中效二者。NovoLog(NOVO NORDISK)和Humalog(ELI LILLY)是包含速效胰岛素类似物(和)的与鱼精蛋白部分复合的制剂。因此，这些制剂含有胰岛素类似物微晶(其作用称为中效)和仍保留可溶的胰岛素组分(其作用为速效)。这些制剂明显地提供了速效胰岛素的益处，但他们也具有NPH的缺陷，即受限的12至16小时的作用持续时间和“钟形”的胰岛素释放谱。然而，这些产品允许患者对自己施用，在一次注射中注射中效基础胰岛素以及速效餐时胰岛素。可是，有许多患者渴望减少他们注射的次数。
[0015]目前市售的和目前在临床开发中的基础胰岛素可以根据技术方案分类，所述技术方案使得获得延长的作用成为可能，并且目前为止使用了两种途径。
[0016]第一种途径(其是地特胰岛素的途径)为体内与白蛋白结合。地特胰岛素是类似物，其在pH 7是可溶的，并且其包含在B29位连接的脂肪酸(十四烷酰基)侧链，其(体内)使得这种胰岛素与白蛋白结合。其延长的作用主要归因于皮下注射后对白蛋白的这种亲和力。
[0017]然而，其药代动力学谱不可能覆盖一天，这意味着最经常使用的方法为每天两次注射。
[0018]其他在pH 7可溶的胰岛素(例如)目前尚在开发中。也包含与胰岛素相连接的脂肪酸侧链(十六烷二酰基
‑
γ
‑
L
‑
Glu)。
[0019]第二种途径(其是甘精胰岛素的途径)是在生理pH沉淀。甘精胰岛素是通过用两个精氨酸残基延长人胰岛素B链的C端部分并通过用甘氨酸残基替换天冬酰胺残基A21获得的人胰岛素类似物(US 5,656,722)。考虑添加两个精氨酸残基以将甘精胰岛素的pI(等电点)调节至生理pH，因此致使这种人胰岛素类似物在生理介质中不可溶。
[0020]另外，考虑A21的替换以使甘精胰岛素在酸性pH下稳定，因此能够在酸性pH以可注射溶液的形式配制它。皮下注射期间，甘精胰岛素从酸性pH(pH4～4.5)到生理pH(中性pH)的经过导致其在皮肤下沉积。甘精胰岛素微颗粒的缓慢再溶解提供了缓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.可注射水溶液形式的组合物，其pH为6.0至8.0，所述组合物至少包含：a)基础胰岛素，其等电点pI为5.8至8.5；b)共聚氨基酸，其具有羧酸荷载并且被疏水基团取代，所述共聚氨基酸选自式I的共聚氨基酸：其中：
·
A独立地代表
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
·
R1是选自以下的基团：H、直链C2至C
10
酰基基团、支链C3至C
10
酰基基团、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸，
·
R2是
‑
NR
’
R”基团，可相同或不同的R
’
和R”选自H、直链或支链或环状C2至C
30
烷基和苄基，并且所述R
’
和R”烷基是可一起形成一个或更多个基于碳和/或可包含选自O、N和S的杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的烷基，
·
R
’3是选自式
‑
OR3、式II或式II
’
之基团的基团：其中＊指示共聚氨基酸的连接位点，
‑
可相同或不同的R3和R”3
代表H或选自包含金属阳离子之组的阳离子实体，
·
‑
R是选自以下的基团：可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C
30
基团；或可形成基于碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C
30
基团，所述环可邻位缩合或迫位缩合；或者如下所定义的式III或式III
’
基团：
其中＊指示与共聚氨基酸相连接的位点，并且
‑
可相同或不同的R4和R
’4代表H、选自包含金属阳离子之组的阳离子实体、R”4
基团或R
”’4基团，并且R4和R
’4中的至少一个等于R”4
，оR”4
代表可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C
30
基团，或可形成基于碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C
30
基团，所述环可邻位缩合或迫位缩合，оR
”’
4代表可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C1至C7基团，或者可形成基于碳或者包可含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C1至C7基团，所述环可邻位缩合或迫位缩合，并且
‑
B独立地代表
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
‑
R5是选自H、直链或支链的C1至C4烷基或苄基的基团，
·
n/(n+m)定义为单体单元被疏水性基团的摩尔接枝度并且为1mol％至50mol％，
·
n+m代表共聚氨基酸的聚合度，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤1000。2.如权利要求1中所述的组合物，其中所述共聚氨基酸选自式IV的共聚氨基酸：其中：
·
A独立地代表
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
·
R1选自：H、直链C2至C
10
酰基基团、支链C3至C
10
酰基基团、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸，
·
R2是
‑
NR
’
R”基团，可相同或不同的R
’
和R”选自H、直链或支链或环状C2至C
10
烷基和苄
基，并且所述R
’
和R”烷基是可一起形成基于碳和/或可包含选自O、N和S的杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的烷基，
·
可相同或不同的R3基团选自：H或选自包含金属阳离子之组的阳离子实体，
·
R基团彼此独立地各自代表选自通式V或通式V
’
之基团的基团：其中＊指示与共聚氨基酸相连接的位点，并且
‑
R4代表可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C
30
基团，或可形成基于碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C
30
基团，所述环可邻位缩合或迫位缩合，
‑
B独立地代表
‑
CH2‑
基团(天冬氨酸单元)或
‑
CH2‑
CH2‑
基团(谷氨酸单元)，
‑
R5独立地代表H、直链或支链的C1至C4烷基或苄基基团，或者
·
R是可包含杂原子的饱和或不饱和的、直链或支链的C8至C
30
基团，或可形成基于碳或者可包含杂原子的饱和、不饱和和/或芳香环的C8至C
30
基团，所述环可邻位缩合或迫位缩合，
·
n/...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维耶，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：