甲基纳曲酮的液体口服剂量制剂制造技术

本文提供了药物组合物，其包含甲基纳曲酮、月桂基硫酸盐或多库酯，以及油、表面活性剂或助溶剂中的至少一种，其中所述甲基纳曲酮和月桂基硫酸盐或多库酯作为离子对存在。所述药物组合物可以进一步包含表面活性剂以提供自乳化甲基纳曲酮递送系统。乳化甲基纳曲酮递送系统。乳化甲基纳曲酮递送系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲基纳曲酮的液体口服剂量制剂
[0001]相关申请的交叉引用本申请涉及并要求在2019年5月7日提交的美国临时申请号62/844,613和在2020年4月15日提交的美国临时申请号63/010,528的益处，其全部内容通过引用明确地并入本文。

技术介绍

[0002]阿片样物质广泛用于治疗疼痛患者。阿片样物质是激活位于中枢神经系统中的阿片样物质受体以缓解疼痛的麻醉药。然而，阿片样物质也与中枢神经系统外的受体响应，导致副作用，包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重瘙痒。阿片样物质在胃肠(GI)道中的作用是显著的，其中这些药物抑制胃排空和肠动力，从而降低肠传输速率并产生便秘。由于这些不希望的副作用，阿片样物质在治疗疼痛中的使用通常是有限的，这些副作用可以使患者虚弱并且通常引起患者拒绝使用阿片样物质镇痛药。因此，在本领域中需要新的疗法和制剂来控制这些不期望的副作用。

技术实现思路

[0003]已经研究了阿片样物质受体拮抗剂(例如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬)作为拮抗阿片样物质的不期望的外周副作用的手段。然而，这些药剂不仅作用于外周阿片样物质受体，而且作用于中枢神经系统中的阿片样物质受体，有时逆转阿片样物质的有益和期望的镇痛作用或引起阿片样物质戒断症状。用于控制阿片样物质诱导的副作用的优选的方法包括给药外周作用阿片样物质受体拮抗剂，其不容易穿过血脑屏障。
[0004]自二十世纪七十年代后期以来，已经研究了外周μ阿片样物质受体拮抗剂甲基纳曲酮，并且已经用于患者以减少阿片样物质诱导的副作用，例如便秘、瘙痒、恶心和尿潴留(例如参见美国专利5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；和Yuan等人, Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161)。在这些研究中最常使用的甲基纳曲酮的剂型是用于静脉内注射的甲基纳曲酮溶液。也参见美国专利6,559,158。以商标名称RELISTOR
®
出售的皮下甲基纳曲酮制剂被批准用于治疗患有长期非癌症疼痛的成人和正在接受姑息性护理的患有晚期疾病的成人的阿片样物质诱导的便秘。例如，在临床研究中，59%的接受12 mg甲基纳曲酮皮下注射以治疗阿片样物质诱导的便秘的患有长期非癌症疼痛患者每周具有三次或更多次自发性排便，持续四周。然而，制备甲基纳曲酮的口服剂型一直是具有挑战性的。例如参见美国专利6,419,959、美国专利6,274,591、美国专利6,559,158。
[0005]尽管口服RELISTOR
®
片剂已被证明是阿片样物质诱导的便秘的安全且有效的治疗，但期望减少450 mg甲基纳曲酮剂量，其作为三个150 mg片剂给药。除此之外或作为另外一种选择，因为皮下注射后的轻泻与比口服给药后观察到的C
max
更高的C
max
相关，期望开发导致更大的全身暴露的口服剂型。同时，还期望降低T
max
以实现更快的轻泻响应。
[0006]转到本文所述的本专利技术的特定方面，公开了液体口服剂型的药物组合物，其包括：(a)具有下式的离子对：
，其中R
‑
可以是阴离子，和(b)油、表面活性剂、助溶剂或其组合。在一些实施方案中，R
‑
可以是允许形成所述离子对的任何阴离子。在一些实施方案中，R
‑
可以是选自月桂基硫酸盐和多库酯的阴离子。
[0007]在特定实施方案中，所述阴离子可以是月桂基硫酸盐。或者，所述阴离子可以是多库酯。
[0008]在一些实施方案中，所述药物组合物包含油和表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含油和至少两种表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含表面活性剂和助溶剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少两种表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物不含油，但包含表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物不含油，但包含至少两种表面活性剂。
[0009]在某些实施方案中，所述药物组合物包括约1%至约75%、约10%至约60%、约15%至约50%、或约20%至约40%(以重量计)的所述离子对。
[0010]在另一个实施方案中，所述油可以是甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、丙二醇二己酸酯/二癸酸酯、大豆油、聚甘油
‑
3二油酸酯、油酸、甘油辛酸酯、中链甘油三酯及其组合中的至少一种。在一些实施方案中，所述油可以是甘油单亚油酸酯。在一些实施方案中，所述油可以是油酸。在其它实施方案中，所述油可以是甘油辛酸酯。在又进一步的实施方案中，所述油包括中链甘油三酯。
[0011]在进一步的实施方案中，所述药物组合物包括至少两种、三种、四种、五种或更多种油。在一些实施方案中，所述药物组合物包括至少两种油。例如，在一些实施方案中，所述油包括甘油辛酸酯和中链甘油三酯。在替代实施方案中，所述药物组合物包括至少三种油，例如辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、甘油辛酸酯(甘油单酯和甘油二酯)和油酸。在各种实施方案中，所述药物组合物的总油含量为约10%至约80%、约10%至约20%、约20%至约50%、或约50%至约70%(以重量计)。在一些实施方案中，所述药物组合物不含油。
[0012]在某些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包括表面活性剂。用于本文所述的药物组合物的合适的表面活性剂包括但不限于油酰聚烃氧基
‑
6甘油酯、亚油酰聚烃氧基
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6甘油酯、辛酰己酰聚烃氧基
‑
8甘油酯、聚山梨酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、月桂酰聚烃氧基
‑
32甘油酯和/或其组合。在一个实施方案中，所述表面活性剂包括辛酰己酰聚烃氧基
‑
8甘油酯。在另一个实施方案中，所述表面活性剂包括聚山梨酯80。在又一个实施方案中，所述表面活性剂包括亚油酰聚烃氧基
‑
6甘油酯。在又一个实施方案中，所述表面活性剂包括聚烃氧基40氢化蓖麻油。在又一个实施方案中，所述表面活性剂包括聚烃氧基15羟基硬脂酸酯。在又一个实施方案中，所述表面活性剂包括月桂酰聚烃
氧基
‑
32甘油酯。
[0013]在各种实施方案中，所述药物组合物包括约10%至约70%、约15%至约40%、或约20%至约35%(以重量计)的所述表面活性剂。
[0014]在一些实施方案中，所述药物组合物包括一种或多种辅助表面活性剂。在示例性实施方案中，所述药物组合物包括至多约20% (w/w)的辅助表面活性剂。例如，所述辅助表面活性剂可以包括Capryol
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(丙二醇辛酸酯)和/或Lauroglycol
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(丙二醇单月桂酸酯)。
[0015]在某些实施方案中，所述药物组合物包括约1 mg至约100 mg、约50 mg至约900 mg、约75 mg至约850 mg、约100 mg至约850 mg、约150 mg至约850 mg、约200 m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.液体口服剂型的药物组合物，其包含：(a)具有下式的离子对：，其中R
‑
是选自月桂基硫酸盐和多库酯的阴离子；和(b)油、表面活性剂、助溶剂或其组合。2.权利要求1所述的药物组合物，其中R
‑
是月桂基硫酸盐。3.权利要求1所述的药物组合物，其中R
‑
是多库酯。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以重量计约1%至约75%、约10%至约60%、约15%至约50%、或约20%至约40%的所述离子对。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、丙二醇二己酸酯/二癸酸酯、大豆油、聚甘油
‑
3二油酸酯、油酸、甘油辛酸酯、中链甘油三酯及其组合中的至少一种。6.权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含甘油单亚油酸酯。7.权利要求1
‑
6中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含油酸。8.权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含甘油辛酸酯。9.权利要求1
‑
8中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含中链甘油三酯。10.权利要求1
‑
9中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含甘油辛酸酯和中链甘油三酯。11.权利要求1
‑
10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少两种油。12.权利要求1
‑
11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的总油含量为以重量计约10%至约80%、约10%至约20%、约20%至约50%、或约50%至约70%。13.权利要求1
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12中任一项所述的药物组合物，其包含至少两种表面活性剂。14.权利要求1
‑
13中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自油酰聚烃氧基
‑
6甘油酯、亚油酰聚烃氧基
‑
6甘油酯、辛酰己酰聚烃氧基
‑
8甘油酯、聚山梨酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、月桂酰聚烃氧基
‑
32甘油酯及其组合。15.权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包含辛酰己酰聚烃氧基
‑
8甘油酯。16.权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包含聚山梨酯80。17.权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述表面活性剂包含亚油酰聚烃氧基
‑
6甘油酯。18.权利要求1
‑
17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以重量计约10%至约70%、约15%至约40%、或约20%至约35%的所述表面活性剂。19.权利要求1
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18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1 mg至约
100 mg、约50 mg至约900 mg、约75 mg至约850 mg、约100 mg至约850 mg、约150 mg至约850 mg、约200 mg至约800 mg、或约200 mg至约700 mg的所述离子对。20.权利要求1
‑
19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少约1 mg、约10 mg、约25 mg、约50 mg、约75 mg、约100 mg、约150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约450 mg、约500 mg、约550 mg、约600 mg、约650 mg、约700 mg、约750 mg、约800 mg、约850 mg或约900 mg的所述离子对。21.权利要求13
‑
20中任一项所述的药物组合物，其进一步包含水，其中所述液体组合物包含乳液。22.权利要求13
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20中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在与水性液体接触时形成乳液。23.液体口服剂型的药物组合物，其包含：(a)具有下式的离子对：，其中R
‑
是选自月桂基硫酸盐和多库酯的阴离子。24.权利要求23所述的药物组合物，其中R
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是月桂基硫酸盐。25.权利要求24所述的药物组合物，其中R
‑
是多库酯。26.液体口服剂型的药物组合物，其包含(i)甲基纳曲酮、(ii)月桂基硫酸盐或多库酯和(iii)油、表面活性剂和助溶剂中的一种或多种，其中所述甲基纳曲酮和月桂基硫酸盐或多库酯以基本上等摩尔量存在。27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含月桂基硫酸盐。28.权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含多库酯。29.权利要求26或27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以重量计约1%至约75%、约10%至约60%、约15%至约50%、或约20%至约40%的所述甲基纳曲酮和月桂基硫酸盐。30.权利要求26或28中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以重量计约1%至约75%、约10%至约60%、约15%至约50%、或约20%至约40%的所述甲基纳曲酮和多库酯。31.权利要求26
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30中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、丙二醇二己酸酯/二癸酸酯、大豆油、聚甘油
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3二油酸酯、油酸、甘油辛酸酯、中链甘油三酯及其组合中的至少一种。32.权利要求26
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31中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含甘油单亚油酸酯。33.权利要求26
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32中任一项所述的药物组合物，其中所述油包含油酸。34.权利要求26
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33中任一项所述的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：博士医疗爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：