含有2,8,9-三取代-9H-嘌呤结构片段的EGFR降解剂及其盐和应用制造技术

本发明专利技术公开了含有2,8,9

【技术实现步骤摘要】
含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂及其盐和应用


[0001]本专利技术属于抗癌药物
，具体涉及一种含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂及其盐和应用。

技术介绍

[0002]目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。传统的抗肿瘤药物活性强，但缺乏选择性，毒性大，患者无法长期用药。因此，研究开发新的抗癌药物具有重要意义。
[0003]近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗癌药物作用的新靶点，如表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶、 PI3Ks、BTK等。在非小细胞肺癌中，约有50％的患者呈现EGFR的突变。针对这一特点，已经开发了第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼、埃克替尼、第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼，用作抗癌药物。但是，一些患者在使用激酶抑制剂一年左右后，基因容易突变，产生获得性耐药，使激酶抑制剂的抗肿瘤作用大大降低。因此，开发新的抗肿瘤疗法，具有重要意义。
[0004]近年来，蛋白降解技术有望成为继小分子抑制剂、免疫疗法等成功抗癌疗法之后的又一重磅疗法。蛋白降解靶向联合体(proteolysis targeting chimeras， PROTACs)是一个双功能分子，由结合靶蛋白的配体、连接体(linker)和E3连接酶配体三部分组成。PROTAC的一端结合靶蛋白(target Protein)，一端结合E3 连接酶(E3 ligase)，三元复合物形成后，靶蛋白被泛素化，并最终经过泛素蛋白酶体系统(UPS)降解，PROTAC分子在蛋白降解后可以释放出来并进入下一个降解循环。PROTAC相较于小分子抑制剂有其独特的优势，包括可以靶向一些不可成药的蛋白，克服耐药性以及较低的药物浓度即可产生需要的药理学效应等。近年来，PROTAC技术得到长足的发展和广泛应用，已有二十多种靶蛋白被降解，部分PROTACs的抗细胞增殖活性达到皮摩尔级，远高于相应的小分子抑制剂，前景一片大好。
[0005]EGFR是一种跨膜蛋白，也可被PROTAC降解，但目前仍然没有取得较好的效果，尤其对双突变EGFR(L858R/T790M)，跨膜蛋白降解剂的研究仍面临巨大挑战。
[0006]针对EGFR单突变体，文献已研究了含喹唑啉(附图1中A)以及吡啶并[3,4
‑
d] 嘧啶(附图1中B)片段的降解剂，该类降解剂只对单突变EGFR有较好的降解作用，但是并未报道对双突变EGFR的降解活性。针对EGFR双突变体，文献报道了含喹唑啉(附图1中D)以及吡啶酮并[2,3
‑
d]嘧啶(附图1中E)片段的降解剂，活性较弱。专利技术人所在实验室也报道了含嘌呤片段的EGFR突变体降解剂 (附图1中C)。虽然这些双突变EGFR降解剂有一定的效果，但是抗肿瘤细胞增殖的活性普遍较差，只停留在微摩尔水平。近日，European Journal of MedicinalChemistry(2021，218，113328)报道了基于卡奈替尼的EGFR双突变体降解剂 (附图1中F)，化合物F诱导双突变EGFR降解活性和细胞水平抗增殖活性均达到了纳摩尔水
平。即使如此，EGFR双突变体降解剂仍然未能得到充分的开发，发现活性好选择性高的EGFR双突变体降解剂有望解决第一代EGFR抑制剂用药后的耐药问题，以及规避第三代EGFR抑制剂使用后发生的EGFR第三次突变。

技术实现思路

[0007]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂及其盐和应用。该类化合物结构新颖，降解 EGFR酪氨酸激酶单突变(del19)和双突变(L858R/T790M)的活性明显提高，具有显著的抗人肺癌细胞HCC827和H1975增殖的活性，可应用于抗癌药物制剂的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
[0008]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0009]本专利技术公开了一种含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂，其结构式为：
[0010][0011]式中，R1为丙烯酰基吡咯烷基或丙烯酰基哌啶基；R2为氢或氟；R3为甲基或氢；连接臂为烷基酰基。
[0012]优选地，R1为N
‑
丙烯酰基
‑3‑
吡咯烷基或N
‑
丙烯酰基
‑3‑
哌啶基。
[0013]进一步优选地，所述的N
‑
丙烯酰基
‑3‑
吡咯烷基和N
‑
丙烯酰基
‑3‑
哌啶基中的手性中心为S
‑
型。
[0014]优选地，所述的连接臂为5
‑
取代戊酰基、6
‑
取代己酰基、7
‑
取代庚酰基、8
‑ꢀ
取代辛酰基、9
‑
取代壬酰基、6
‑
(2
‑
取代乙酰氨基)己酰基或7
‑
(2
‑
取代乙酰氨基)庚酰基。
[0015]本专利技术还公开了基于上述含有2,8,9
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三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂的可药用盐，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、樟脑磺酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。
[0016]本专利技术还公开了基于上述含有2,8,9
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三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂或上述含有2,8,9
‑
三取代
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9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂的可药用盐在制备抗癌药物制剂
中的应用。
[0017]优选地，所述抗癌药物制剂为能降解单突变的EGFR或能降解双突变的 EGFR的抗癌药物制剂。
[0018]进一步优选地，所述单突变的EGFR为人肺癌细胞HCC827所携带；双突变的EGFR为人肺癌细胞H1975所携带。
[0019]优选地，所述抗癌药物制剂为注射剂、片剂或胶囊剂。
[0020]进一步优选地，所述抗癌药物制剂中，每支、每片或每粒制剂中含10～300mg 的2,8,9
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三取代
‑
9H
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂，其特征在于，其结构式为：式中，R1为丙烯酰基吡咯烷基或丙烯酰基哌啶基；R2为氢或氟；R3为甲基或氢；连接臂为烷基酰基。2.如权利要求1所述的含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂，其特征在于，R1为N
‑
丙烯酰基
‑3‑
吡咯烷基或N
‑
丙烯酰基
‑3‑
哌啶基。3.如权利要求2所述的含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂，其特征在于，所述的N
‑
丙烯酰基
‑3‑
吡咯烷基和N
‑
丙烯酰基
‑3‑
哌啶基中的手性中心为S
‑
型。4.如权利要求1所述的含有2,8,9
‑
三取代
‑
9H
‑
嘌呤结构片段的EGFR降解剂，其特征在于，所述的连接臂为5
‑
取代戊酰基、6
‑
取代己酰基、7
‑
取代庚酰基、8
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取代辛酰基、9
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取代壬酰基、6
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(2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张三奇，赵宏义，毛帅，辛敏行，吕社民，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：