用于调节UBE3A-ATS的化合物和方法技术

提供用于减少细胞或受试者的泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)的内源性反义转录物UBE3A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节UBE3A
‑
ATS的化合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为标题为BIOL0349WOSEQ_ST25.tst的文档提供，其创建于2020年3月16日，大小为1.87MB。序列表的电子格式中的信息以引用的方式整体并入本文中。


[0003]提供用于减少细胞或受试者的泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)的内源性反义转录物UBE3A
‑
ATS的量或活性和在某些情况下增加细胞或受试者的父本UBE3A的表达和UBE3A蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经遗传性病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括发育迟缓、运动失调、言语障碍、睡眠问题、癫痫发作和EEG异常。此类神经遗传性病症包括安格尔曼氏综合征(Angelman Syndrome)。

技术介绍

[0004]安格尔曼氏综合征(Angelman Syndrome，AS)为一种发育障碍，其影响约1/15,000活胎，且由泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种寡聚化合物，其包含由12个至30个连接核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与UBE3A
‑
ATS RNA的同等长度部分至少90％互补，且其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个选自修饰的糖部分和修饰的核苷间键联的修饰。2.一种寡聚化合物，其包含由12个至30个连接核苷组成且具有包含SEQ ID NO:17
‑
2762、2786
‑
2863、2872
‑
2904中任一个的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸。3.一种寡聚化合物，其包含由12个至30个连接核苷组成且具有包含SEQ ID NO:2763
‑
2785或2864
‑
2871中任一个的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸。4.一种寡聚化合物，其包含由12个至30个连接核苷组成且具有包含与以下互补的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸：SEQ ID NO:1的核碱基461,413
‑
461,487的同等长度部分；SEQ ID NO:1的核碱基468,968
‑
469,013的同等长度部分；或SEQ ID NO:1的核碱基483,965
‑
484,003的同等长度部分。5.一种寡聚化合物，其包含由12个至30个连接核苷组成且具有包含选自以下的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个连续核碱基的核碱基序列的修饰的寡核苷酸：SEQ ID No:1053、1329、1501、1576、1873、1949、2025、2096、2245、2512、2591、2680
‑
2682和2844；SEQ ID No:376、377、2751
‑
2756、2773
‑
2776、2872、2873、2876
‑
2878；或SEQ ID No:172、764
‑
770、995、1445、1668、1743、2255、2595、2762
‑
2767。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的寡聚化合物，其中当跨越所述修饰的寡核苷酸的整个核碱基序列测量时，所述修饰的寡核苷酸具有与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2915或SEQ ID NO:2916的核碱基序列至少80％、85％、90％、95％或100％互补的核碱基序列。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷。8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个包含修饰的糖部分的修饰的核苷。9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个包含双环糖部分的修饰的核苷。10.如权利要求9所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个包含具有2
’‑4’
桥的双环糖部分的修饰的核苷，其中所述2
’‑4’
桥选自
‑
O
‑
CH2‑
和
‑
O
‑
CH(CH3)
‑
。11.如权利要求7
‑
10中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个包含非双环修饰的糖部分的修饰的核苷。12.如权利要求11所述的寡聚化合物，其中所述非双环修饰的糖部分为2
’‑
MOE修饰的糖部分或2
’‑
OMe修饰的糖部分。13.如权利要求7
‑
8中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个包含糖替代物的修饰的核苷。
14.如权利要求13所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个包含选自吗啉代和PNA的糖替代物的修饰的核苷。15.如权利要求1
‑
8或11
‑
14中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸不包含双环糖部分。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸为缺口聚物。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：由1
‑
6个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；由6
‑
10个连接中央区核苷组成的中央区；和由1
‑
6个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个包含修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。18.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由5个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；由10个连接中央区核苷组成的中央区；和由5个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个包含2
’‑
MOE修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。19.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由4个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；由10个连接中央区核苷组成的中央区；和由6个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个2
’‑
MOE修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。20.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由6个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；由10个连接中央区核苷组成的中央区；和由4个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个2
’‑
MOE修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。21.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由5个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；由8个连接中央区核苷组成的中央区；和由5个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个2
’‑
MOE修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。22.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由4个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；
由8个连接中央区核苷组成的中央区；和由6个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个2
’‑
MOE修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。23.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有由4个连接5
’‑
区核苷组成的5
’‑
区；由8个连接中央区核苷组成的中央区；和由6个连接3
’‑
区核苷组成的3
’‑
区；其中所述5
’‑
区核苷中的每一个和所述3
’‑
区核苷中的每一个2
’‑
MOE修饰的糖部分且所述中央区核苷中的每一个包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键联。25.如权利要求24所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的每个核苷间键联为修饰的核苷间键联。26.如权利要求24或25所述的寡聚化合物，其中所述修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。27.如权利要求24或26所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。28.如权利要求24、26或27中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。29.如权利要求1
‑
24或27
‑
28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soooossssssssssooss、sooooossssssssssoss、soooosssssssssoss、sooosssssssssooss、sooossssssssssoooss或soosssssssssoooss；其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联且o＝磷酸二酯核苷间键联。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含修饰的核碱基。31.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的核碱基为5
‑
甲基胞嘧啶。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由12
‑
30个、12
‑
22个、12
‑
20个、14
‑
18个、14
‑
20个、15
‑
17个、15
‑
25个、16
‑
20个、18
‑
22个或18
‑
20个连接核苷组成。33.如权利要求1
‑
32中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由18个连接核苷组成。34.如权利要求1
‑
2、4或6
‑
32中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成。35.如权利要求1
‑
34中任一项所述的寡聚化合物，其由所述修饰的寡核苷酸组成。36.如权利要求1
‑
34中任一项所述的寡聚化合物，其包含有包含结合部分和结合接头的结合基团。37.如权利要求36所述的寡聚化合物，其中所述结合接头由单键组成。38.如权利要求36所述的寡聚化合物，其中所述结合接头为可裂解的。
39.如权利要求36所述的寡聚化合物，其中所述结合接头包含1
‑
3个接头
‑
核苷。40.如权利要求36
‑
39中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合基团在所述修饰的寡核苷酸的5
’‑
端连接于所述修饰的寡核苷酸。41.如权利要求36
‑
39中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合基团在所述修饰的寡核苷酸的3
’‑
端连接于所述修饰的寡核苷酸。42.如权利要求1
‑
34或36
‑
41中任一项所述的寡聚化合物，其包含端基。43.如权利要求1
‑
42中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物为单链寡聚化合物。44.如权利要求1
‑
38或...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：