一种奥扎莫德中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥扎莫德中间体的制备方法，其包括4

【技术实现步骤摘要】
一种奥扎莫德中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药品生产
，特别是涉及一种奥扎莫德中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]奥扎莫德，英文名为Ozanimod，化学名为5
‑
[3
‑
[(1S)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
[(2
‑
羟乙基) 氨基]‑
1H
‑
茚
‑4‑
基]‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]‑2‑
(1
‑
甲基乙氧基)
‑
苯甲腈。奥扎莫德是美国 Scripps研究所和美国Celgene公司联合开发的一种治疗多发性硬化症(MS)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。由于多发性硬化症和溃疡性结肠炎不但病程长、发病率高，而且需要长年用药。可见，奥扎莫德市场容量巨大，前景可观。
[0003]该药物的结构如式所示：
[0004][0005](S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈是合成奥扎莫德的关键中间体。
[0006][0007]目前国内外对(S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H<br/>‑
茚
‑4‑
甲腈的合成工艺如下：
[0008]专利WO2016164180中关于(S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈的合成路线：第一步，4
‑
溴茚酮在四乙氧基钛催化下，与手性亚砜结合，不经过分离纯化。第二步，在
‑
78℃硼氢化钠下，生产手性的胺，最后盐酸掉除保护。该路线反应温度非常低，不利于工业化生产，提高温度会导致手性选择性降低。
[0009][0010]专利CN110256288：第一步，以4
‑
氰基
‑1‑
茚酮为起始原料，于
‑
20～0℃下与(S)
‑2‑
甲基
‑
CBS
‑
恶唑硼烷和硼烷作用，加甲醇淬灭后旋干得到固体(R)
‑1‑
羟基
ꢀ‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈。第二步，上步产物(R)
‑1‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和DBU(1,8
‑
二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一
‑7‑
烯)室温作用，得到反应液(S)
‑1‑
叠氮
‑
2,
3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈。第三步，上述反应液 (S)
‑1‑
叠氮
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈与PPh3(三苯基膦)室温作用，经盐酸调pH 后，用乙酸乙酯萃取，水洗后，加入盐酸乙酸乙酯溶液成盐，得到目标产物。该路线虽然避免了超低温反应，但原辅料危险性较高，不易运输和储存。反应过程中产生叠氮化物中间体，更不利于工业化生产。
[0011][0012]目前对于奥扎莫德的制备中，存在着需要依靠中间产物的手性和使用危险原料的缺点，目前对于奥扎莫德的制备需要一种安全、不依赖手性物质产量高的制备方法。
附图说明
[0013]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
[0014]图1为本专利技术实施例1、2、3、4中制得的4
‑
氰基茚肟的核磁谱图；
[0015]图2为本专利技术实施例1、2、3、4中制得的4
‑
氰基茚肟的核磁谱图；
[0016]图3为本专利技术实施例6、7、8、9中制得的N
‑
(4
‑
氰基
‑
3H
‑
茚
‑1‑
基)
‑
乙酰 胺的核磁谱图；
[0017]图4为本专利技术实施例6、7、8、9中制得的N
‑
(4
‑
氰基
‑
3H
‑
茚
‑1‑
基)
‑
乙酰 胺的核磁谱图；
[0018]图5为本专利技术实施例11、12、13、14、15、16中制得的N
‑
(4
‑
氰基茚满
‑1‑ꢀ
基)
‑
乙酰胺的质谱图；
[0019]图6为本专利技术实施例11、12、13、14、15、16中制得的N
‑
(4
‑
氰基茚满
‑1‑ꢀ
基)
‑
乙酰胺的质谱图；
[0020]图7为本专利技术实施例18、19、20、21中制得的(S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑ꢀ
甲腈的核磁谱图；图8为本专利技术实施例18、19、20、21中制得的(S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑ꢀ
甲腈的核磁谱图；

技术实现思路

[0021]本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。
[0022]鉴于上述和/或现有奥扎莫德制备方法中存在的问题，提出了本专利技术。
[0023]因此，本专利技术其中一个目的是，克服现有奥扎莫德制备方法的不足，提供一种制备奥扎莫德中间体的方法。
[0024]为解决上述技术问题，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了如下技术方案：一种奥扎莫德中间体的制备方法，其包括如下步骤：<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：4
‑
氰基茚肟的合成：将盐酸羟胺、醋酸钠和甲醇加热搅拌，然后加入4
‑
氰基
‑1‑
茚酮，升温至回流，保温处理；减压脱溶后，加入去离子水中，室温下搅拌1h，过滤，去离子水冲淋滤饼，干燥后得到4
‑
氰基茚肟；N
‑
(4
‑
氰基
‑
3H
‑
茚
‑1‑
基)
‑
乙酰胺的合成：投入4
‑
氰基茚肟、碘化钾、连二亚硫酸钠、Fe(OAc)2和二氯乙烷，搅拌混匀后，加入乙酸酐、乙酸，加热后保温，降至室温后，调节pH为碱性，加乙酸乙酯萃取，随后用饱和食盐水盐洗，然后用无水MgSO4干燥，减压脱溶后得到粗品，重结晶后得到N
‑
(4
‑
氰基
‑
3H
‑
茚
‑1‑
基)
‑
乙酰胺；N
‑
(4
‑
氰基茚满
‑1‑
基)
‑
乙酰胺的合成：在加压釜中加入N
‑
(4
‑
氰基茚满
‑1‑
基)
‑
乙酰胺、铑催化剂[Rh(COD)2]BF4和手性磷配体(S,S)
‑
Me
‑
BPE或者(S,S)
‑
Me
‑
Duphos和无水甲醇，随后使用氢气置换然后使用氢气进行加压，保温龅牙24h，过滤后，减压驼绒得到N
‑
(4
‑
氰基茚满
‑1‑
基)
‑
乙酰胺；(S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈的合成：投入N
‑
(4
‑
氰基茚满
‑1‑
基)
‑
乙酰胺和乙醇，加入浓盐酸，升温至回流，保温12h。减压脱溶，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。分液，水相使用有机溶液胶黏性萃取，合并有机相，减压脱溶得粗品。粗品通过乙酸乙酯/石油醚层析后得奥扎莫德中间体：(S)
‑1‑
氨基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈。所述制得奥扎莫德中间体的化学式为：2.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述奥扎莫德中间体的制备流程为3.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述4
‑
氰基茚肟的
合成中，加热搅拌的加热方式为水浴加热，加热搅拌的温度保持在24℃。4.根据权利要求1所述的奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：所述N
‑
(4
‑
氰基
‑
3H
‑
茚
...

【专利技术属性】
技术研发人员：资伟伟，胡标，
申请(专利权)人：偶极医药科技徐州有限公司，
类型：发明
国别省市：