一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及A61L，更具体地，本发明专利技术涉及一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用。包括：透明质酸活化；水相制备；微球制备。本发明专利技术提供一种透明质酸微球及其制备方法，通过采用天然高分子如壳聚糖作为交联剂，和酸活化后的透明质酸在油水混合体系中进行交联，可得到微球，相比于目前在微球交联过程中需要补加交联剂的方法，本发明专利技术可通过一步进行合成，制备方法简单，且生物相容性好。通过本发明专利技术提供的方法，可通过一步交联形成透明质酸微球，可用在医用、美容、护肤，如化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。应用前景更加广泛。应用前景更加广泛。

【技术实现步骤摘要】
一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及A61L，更具体地，本专利技术涉及一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]透明质酸具有特殊保水、调节蛋白质、血管壁通透性、电解质扩散等作用，可用于皮肤保水、透皮吸收，防老等，其中透明质酸凝胶可用于皮下注射，实现快速保湿、提高弹性，调节水油平衡等。但是单纯的透明质酸在人体内会很快降解，影响了在皮肤填充上的作用，故需要对透明质酸进行交联，提高透明质酸应用前景。
[0003]目前使用的交联剂一般是小分子，如酰肼、二硫化物、醛、碳化二亚胺等交联剂，用于生物体内容易引起炎症，故需要提供天然高分子提高透明质酸交联微球的安全性，CN109939260A公开一种医用壳聚糖/透明质酸钠偶联水凝胶的制备方法，以透明质酸钠和壳聚糖为原料制备得到，但是并没有制备得到微球。且目前微球在应用中，为了提高粘弹性和柔软性，以及作为组织填充物的填充效果或者药物缓释剂的缓释效果，一般需要较高的交联剂用量。
[0004]目前微球的制备过程中，存在制备得到的微球饱满程度和压缩弹性差，粒径不均的问题，且在微球制备过程中，主要通过先在油相加入透明质酸等微球主体成分，后加入交联剂的两步法，且会存在补加交联剂的情况，存在制备复杂、微球均匀性差等问题。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术第一个方面提供了一种可注射透明质酸微球的制备方法，包括：
[0006]透明质酸活化：将透明质酸溶液和活化剂混合，活化，得到活化透明质酸溶液；
[0007]水相制备：将活化透明质酸溶液和壳聚糖溶液混合，得到水相；
[0008]微球制备：将水相和油相混合，在50～75℃反应4～8h、粒径分筛、洗涤、干燥，灭菌得到可注射透明质酸微球。
[0009]透明质酸活化
[0010]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述透明质酸溶液包括透明质酸和氯化钠溶液，所述透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为1～15wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％。
[0011]所述氯化钠溶液为氯化钠的水溶液，所述氯化钠溶液中氯化钠的摩尔浓度为1～3mol/L，可列举的有，1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2mol/L、2.2mol/L、2.5mol/L、2.8mol/L、3mol/L。
[0012]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述透明质酸溶液的pH为3～8，可列举的有，3、4、5、6、7、8，优选为5～8，更优选为5.5～8。
[0013]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述活化剂的摩尔量和透明质酸的重量比为(0.001～0.02)：1，可列举的有，0.001：1、0.002：1、0.005：1、0.008：1、0.01：1、0.012：1、0.015：1、0.018：1、0.02：1。
[0014]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述活化的温度为2～5℃，活化的时间为10～15h，本专利技术不对活化的时间做具体限定，一般活化过夜(约10～15h即可)。且本专利技术透明质酸溶液和活化剂在冰浴环境中混合。
[0015]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述活化剂选自1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基磺基琥珀酰亚胺、4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐中的一种或多种。本专利技术不对活化剂做具体限定，可为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、或4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐、或1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基磺基琥珀酰亚胺的混合物，当为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基磺基琥珀酰亚胺的混合物时，摩尔比为(1～3)：(1～3)，可列举的有，1：1、1：2、1：3、2：1、2：3、3：1、3：2。
[0016]当使用活化剂进行透明质酸的羧酸活化时，可将活化剂先用少量水溶解中，和透明质酸进行活化，其中因为活化剂添加量少，加入活化剂的水溶液后，对透明质酸的浓度几乎不产生影响，本专利技术不对活化剂中加入水的量做具体限定。当活化剂使用1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N
‑
羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物时，所述透明质酸活化包括：将1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基磺基琥珀酰亚胺分别加水溶解后，依次加入透明质酸溶液中，活化。
[0017]水相制备
[0018]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述壳聚糖溶液包括壳聚糖和酸溶液，所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为1～9wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％。
[0019]所述酸溶液为酸的水溶液，所述酸选自甲酸、乙酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸。所述酸溶液中酸的质量浓度为0.5～2wt％，可列举的有，0.5wt％、0.8wt％、1wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2wt％。
[0020]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述壳聚糖占透明质酸的3～10wt％，可列举的有，3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％。
[0021]微球制备
[0022]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述微球制备中，反应的温度为50～75℃，可列举的有，50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃，反应的时间为4～8h，可列举的有，4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h。
[0023]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述油相包括油性液体和油水调节剂，所述油水调节剂包括乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
[0024]作为本专利技术一种优选的技术方案，所述油性液体选自矿物油、植物油、酯类液体、液体石蜡中的一种或多种。作为酯类液体的实例，可列举的有，油酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯等。作为植物油的实例，可列举的有，大豆油、棕榈油、椰子油等。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，包括：透明质酸活化：将透明质酸溶液和活化剂混合，活化，得到活化透明质酸溶液；水相制备：将活化透明质酸溶液和壳聚糖溶液混合，得到水相；微球制备：将水相和油相混合，在50～75℃反应4～8h、粒径分筛、洗涤、干燥，灭菌得到可注射透明质酸微球。2.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为1～15wt％。3.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述透明质酸溶液的pH为3～8。4.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述活化剂的摩尔量和透明质酸的重量比为(0.001～0.02)：1。5.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述活化剂选自1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、N
‑
羟基磺基琥珀酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽，解荡，
申请(专利权)人：上海玮沐医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：