生物体对药物的吸收性优异且化学稳定性也优异的医药组合物制造技术

含有东莨菪碱的盐以及/或其水合物、聚乙烯吡咯烷酮以及碱的医药组合物，生物体对药物的吸收性优异，且化学稳定性也优异。且化学稳定性也优异。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物体对药物的吸收性优异且化学稳定性也优异的医药组合物


[0001]本专利技术涉及一种含有东莨菪碱的盐以及/或其水合物作为有效成分的医药组合物。

技术介绍

[0002]东莨菪碱作为抗胆碱能药物而广为人知，是具有抑制口腔内、呼吸道内分泌、预防有害的副交感神经反射等效果的药物。迄今为止，已开发出含有东莨菪碱作为有效成分的医药品，例如，在日本国内制造销售含有东莨菪碱的盐即东莨菪碱氢溴酸盐水合物作为有效成分的注射剂的“HYSCO(
ハイスコ
)(注册商标)皮下注射，杏林制药”，在海外制造销售含有东莨菪碱游离碱作为有效成分的贴剂“TransdermScop(注册商标)，Novartis”。
[0003]众所周知，在细胞的周围存在脂双层(lipid bilayer)，起到限制细胞内外的物质的透过性的屏障的作用，当然，水溶性的物质难以透过脂双层，脂溶性的物质容易透过脂双层。因此，除了能够避免带有脂双层的粘膜、表皮这样的生物体的屏障功能的注射剂以外，一般来说，就药物而言，脂溶性高的药物比水溶性高的药物更容易被吸收至细胞内并转移到血液中。作为东莨菪碱的盐的东莨菪碱氢溴酸盐水合物的水溶性高，为了转移至细胞内，必须作为脂溶性高的游离碱。然而，通常，药物从处理、化学稳定性方面考虑，优选为盐的状态。此外，在本说明书中，化学稳定性一词表示与化合物的分解相关的稳定性，物理稳定性一词表示与化合物的结晶析出相关的稳定性。
[0004]本专利技术的专利技术人发现，在尝试含有东莨菪碱的盐即东莨菪碱氢溴酸盐水合物的医药组合物的制造时，得到化学稳定性优异但生物体的吸收性低的医药组合物，另一方面，在尝试在制造中或医药组合物中将东莨菪碱氢溴酸盐水合物作为游离碱的医药组合物的制造时，得到生物体的吸收性优异但化学稳定性低的医药组合物。进而，本专利技术的专利技术人反复研究的结果表明，在医药组合物中的东莨菪碱的分解中，东莨菪碱的光学异构体以及阿朴东莨菪碱(Aposcopolamine)是主要的分解生成物。
[0005]对于与生物体对东莨菪碱的吸收性、化学稳定性相关的技术，例如，在专利文献1中示出有如下的方法，即，针对含有产生以酸为触媒的分解反应的化合物的组合物，通过使用酸以外的吸收促进剂，在不使化学稳定性恶化的情况下提高生物体的吸收性。然而，并没有描述解决由酸以外的因素导致的化学稳定性恶化的方法。
[0006]在专利文献2中，示出有通过作为不含乙酸乙烯酯以及极性成分的组合物，在不使东莨菪碱的化学稳定性以及物理稳定性恶化的情况下提高生物体的吸收性的方法，但对于解决含有极性成分的组合物中的化学稳定性的恶化的方法没有任何描述。在从处理、化学稳定性的方面出发而使用东莨菪碱的盐的情况下，为了得到生物体对东莨菪碱的吸收性优异的医药组合物，需要在制造中或医药组合物中以使东莨菪碱的盐成为东莨菪碱游离碱为目的而含有作为极性成分的碱，因此不能适用该专利的方法。
[0007]在专利文献3、专利文献4以及专利文献5中，示出了提高东莨菪碱的物理稳定性来
维持或改善生物体的吸收性的方法，但关于提高化学稳定性的方法没有任何启示。
[0008]现有技术文献
[0009]专利文献
[0010]专利文献1：日本专利第4081139号
[0011]专利文献2：日本特表2009
‑
528357
[0012]专利文献3：美国专利第4832953号
[0013]专利文献4：日本专利第4466977号
[0014]专利文献5：日本专利第5695562号

技术实现思路

[0015]专利技术要解决的问题
[0016]本专利技术是鉴于上述课题而完成的，其课题在于，提供一种医药组合物，含有具有高的生物体对东莨菪碱的吸收性且东莨菪碱的化学稳定性也优异的东莨菪碱的盐以及/或其水合物。
[0017]用于解决问题的手段
[0018]本专利技术的专利技术人为了解决上述课题而反复研究的结果表明，通过使在制造中或医药组合物中使东莨菪碱的盐以及/或其水合物成为游离碱的医药组合物中含有聚乙烯吡咯烷酮，维持高的生物体对东莨菪碱的吸收性，并提高化学稳定性。如所述专利文献5所记载的那样，聚乙烯吡咯烷酮使东莨菪碱的物理稳定性提高。一般来说，溶解状态以及非晶状态与结晶状态相比是化学性并不稳定的状态。因此，使医药组合物中含有聚乙烯吡咯烷酮在东莨菪碱的化学稳定性方面被认为是不利的。实际上，对于所述专利文献5所记载的、已知与聚乙烯吡咯烷酮同样地使东莨菪碱的物理稳定性提高的羟丙基纤维素而言，在医药组合物中含有该物质并没有提高东莨菪碱的化学稳定性的效果，相反，东莨菪碱的化学稳定性降低。然而，出人意料的是，在医药组合物中含有聚乙烯吡咯烷酮的情况下，东莨菪碱的化学稳定性提高，并抑制了作为主要分解物的东莨菪碱的光学异构体以及阿朴东莨菪碱两者的生成。进而，本专利技术的专利技术人明确了通过使用胺化合物作为在制造中或医药组合物中用于使东莨菪碱的盐以及/或其水合物成为游离碱的碱，可进一步提高东莨菪碱的化学稳定性。即，发现通过在含有东莨菪碱的盐以及/或其水合物的组合物中含有聚乙烯吡咯烷酮以及使用胺化合物作为用于使东莨菪碱的盐以及/或其水合物成为游离碱的碱，能够得到具有高的生物体对东莨菪碱的吸收性且提高了东莨菪碱的化学稳定性的医药组合物，从而完成本专利技术。
[0019]专利技术的效果
[0020]本专利技术的医药组合物(以下称为“本专利技术组合物”)具有高的生物体对东莨菪碱的吸收性且有效地抑制东莨菪碱的分解，因此能够有效且持续地利用东莨菪碱的药理效果。
具体实施方式
[0021]本专利技术组合物是含有作为有效成分的东莨菪碱((
‑
)
‑
(S)
‑3‑
羟基
‑2‑
苯基丙酸(1R，2R，4S，7S，9S)
‑9‑
甲基
‑3‑
氧杂
‑9‑
氮杂三环[3.3.1.0
2，4
]壬烷
‑7‑
基酯)的盐以及/或其水合物、聚乙烯吡咯烷酮以及碱的医药组合物。
[0022]作为本专利技术组合物所使用的东莨菪碱的盐，例如，可列举与无机酸或有机酸的酸加成盐(acid addition salt)，具体来说，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、安息香酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸酯)、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、丁酸盐、帕莫酸盐(pamoate)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸酯)等，但并不限定于此。在本专利技术组合物中，优选使用东莨菪碱氢溴酸盐以及/或东莨菪碱氢溴酸盐水合物。
[0023]本专利技术组合物含有有效治疗量的东莨菪碱的盐以及/或其水合物即可，其状态没有特别限定，但从生物体的吸收性的观点出发，优选溶解状态、非晶状态。为了向患者施用对治疗有效的量的有效成分，在组合物中含有某一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，其中，含有：东莨菪碱的盐以及/或其水合物，聚乙烯吡咯烷酮以及碱。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述东莨菪碱的盐以及/或其水合物是东莨菪碱氢溴酸盐以及/或东莨菪碱氢溴酸盐水合物。3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，所述东莨菪碱的盐以及/或其水合物的含量相对于所述医药组合物整体的质量为0.5～10质量％。4.根据权利要求1～3中任一项所述的医药组合物，其中，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量相对于所述医药组合物整体的质量为0.3～12质量％。5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，所述碱是从胺化合物中选择的至少一种。6.根据权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，所述碱的含量相对于所述医药组合物整体的质量为0.3～10...

【专利技术属性】
技术研发人员：小川孝行，西村健太，上野洋明，谷悠平，
申请(专利权)人：祐德药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：