一种生物陶瓷微球及其制备方法和应用技术

本申请公开了一种生物陶瓷微球及其制备方法和应用。以陶瓷粉末、海藻酸钠和钙源的混合水溶液作为分散相并以第一流动速率向下游流动；以油相作为第二流动相，以第二流动速率与所述分散相在交汇点汇合后形成反应液并向下游流动；以含有引发剂的油相作为外接流动相与反应液在所述交汇点的下游汇合后发生交联反应，得到含有微球的溶液；分离微球，煅烧后去除海藻酸钠得到生物陶瓷微球。得到的生物陶瓷微球孔隙率、粒径大小可控、粒径均一、且具有良好的生物活性，可以用作硬组织缺损修复材料和体外骨组织培养用细胞载体。体外骨组织培养用细胞载体。体外骨组织培养用细胞载体。

【技术实现步骤摘要】
一种生物陶瓷微球及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及生物材料
，具体涉及一种生物陶瓷微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]骨缺损是一种常见的临床表现，目前传统的骨缺损治疗方法包括自体骨移植和异体骨移植，前者供体有限且容易造成二次损伤，后者容易引起宿主免疫排斥反应。在过去的几十年中，研究人员开发了大量的骨生物材料，如钛金属及其复合材料、陶瓷材料、天然高分子材料和人工合成聚合物材料等。其中陶瓷材料主要分为生物惰性材料和生物活性材料。生物活性材料具有良好的骨诱导性和机械性能，降解释放的各种离子能刺激细胞产生新组织，促进新骨形成。
[0003]已知人体骨骼是由65％的无机矿物(主要是羟基磷灰石)和35％的有机成分(各种胶原蛋白)组成，因此常选择与人体骨骼成分相近的生物陶瓷材料。羟基磷灰石属于钙
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磷基生物陶瓷，该类陶瓷具有良好的生物相容性和机械性能，但生物活性低。近年来钙
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硅基生物材料由于其优良的生物活性和生物可降解性越来越受到重视。
[0004]生物活性材料通常以颗粒、微球、块状或支架等形式应用于骨修复治疗。颗粒状陶瓷缺乏大孔，只能提供有限的细胞长入，而且颗粒状陶瓷的各种棱边和棱角会对细胞和组织会造成伤害；传统的块状陶瓷太脆，无法切割成特殊形状来适应不规则的骨缺损，而且缺乏相互连接的孔隙结构也限制了大块陶瓷在临界尺寸骨缺损中的应用。微球比表面积高，具有有利于流动的曲面表面，可以通过注射方式填充各种不规则骨缺损，能够满足各种临床需求。Li等人(Mater Sci Eng C.,2017,70:1200
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1205)通过溶剂挥发法制备出250
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500μm的β
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TCP微球，该微球具有良好的生物相容性和细胞粘附性，在模拟体液中浸泡后表面有磷灰石沉积，能促进成骨基因的表达，植入老鼠皮下8周后，微球之间形成了丰富的骨样结构。
[0005]传统的生物陶瓷微球制备方法有喷雾干燥法、溶剂挥发法和溶胶凝胶法。但这类方法得到的微球粒径分布范围广，在骨缺损填充位置填充时会出现小尺寸球和大尺寸球紧密堆积的现象，导致微球之间孔隙变小，进而导致细胞、血管和新生骨组织难以长入。微流控法是制备粒径均匀、单分散性好的微球方法之一，在微流控芯片通道上，通过控制溶液浓度、连续相和分散相流速比等参数有效调控微球直径的大小。目前，采用微流控法制备粒径均一的陶瓷微球还未见报道。

技术实现思路

[0006]本申请提供一种生物陶瓷微球及其制备方法和应用，可以得到具有生物活性和生物可降解性，同时粒径和孔隙率可控、且粒径均一的陶瓷微球，以满足可注射骨修复生物材料发展的需要。
[0007]本申请提供一种生物陶瓷微球的制备方法，以陶瓷粉末、海藻酸钠和钙源的混合
水溶液作为分散相并以第一流动速率向下游流动；以油相作为第二流动相，以第二流动速率与所述分散相在交汇点汇合后形成反应液并向下游流动；以含有引发剂的油相作为外接流动相与所述反应液在所述交汇点的下游汇合后发生交联反应，得到含有微球的溶液；分离所述微球，煅烧后去除海藻酸钠得到生物陶瓷微球。
[0008]可选的，在本申请的一些实施例中，油相为二甲基硅油。
[0009]可选的，在本申请的一些实施例中，陶瓷粉末包括羟基磷灰石、β
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磷酸三钙、硅酸钙、镁黄长石或其他生物陶瓷粉体中的一种或多种混合物。
[0010]可选的，在本申请的一些实施例中，钙源包括乙二胺四乙酸二钠钙盐(Ca
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EDTA)；引发剂包括乙酸。
[0011]可选的，在本申请的一些实施例中，陶瓷粉末的粒度可以为0.1～50μm，也可以为1～40μm，还可以为10～30μm。
[0012]可选的，在本申请的一些实施例中，以分散相的总体积计，陶瓷粉末的重量体积百分浓度可以为3～20％，也可以为5～18％，还可以为10～15％。
[0013]可选的，在本申请的一些实施例中，以分散相的总体积计，海藻酸钠的重量体积百分浓度可以为1～3％，也可以为1.3～2.7％，还可以为1.5～2.5％。
[0014]可选的，在本申请的一些实施例中，以分散相的总体积计，钙源的重量体积百分浓度可以为1～3％，也可以为1～2.5％，还可以为2％。
[0015]可选的，在本申请的一些实施例中，以外接流动相的总体积计，引发剂的体积百分比含量可以为0.5～5％，也可以为1～4％，还可以为1.5～3％。
[0016]可选的，在本申请的一些实施例中，第一流动速率可以为0.04～0.2mL/min，也可以为0.05～0.15mL/min，还可以为0.07～0.1mL/min。
[0017]可选的，在本申请的一些实施例中，第二流动速率可以为0.1～2mL/min，也可以为0.2～1.5mL/min，还可以为0.5～1mL/min。
[0018]可选的，在本申请的一些实施例中，外接流动相的流动速率和第二流动速率相同。
[0019]可选的，在本申请的一些实施例中，煅烧的温度可以为800～1300℃，也可以为900～1200℃，还可以为1000～1100℃。
[0020]可选的，在本申请的一些实施例中，煅烧的时间可以为2～4小时，也可以为2.3～3.7小时，还可以为2.5～3.5小时。
[0021]相应的，本申请还提供一种生物陶瓷微球，生物陶瓷微球采用上述的制备方法制得。
[0022]可选的，在本申请的一些实施例中，生物陶瓷微球的直径可以为100～1000μm，也可以为200～900μm，还可以为300～800μm。
[0023]可选的，在本申请的一些实施例中，生物陶瓷微球的孔隙大小可以为0.1～0.6μm，也可以为0.2～0.5μm，还可以为0.3～0.4μm。
[0024]此外，本申请还提供一种上述的生物陶瓷微球在硬组织缺损修复材料和体外细胞培养载体中的应用。
[0025]本申请采用微流控法来制备生物陶瓷微球，具有如下有益效果：
[0026](1)通过本申请的制备方法制备出粒径均一的生物陶瓷微球。通过调节陶瓷粉末的浓度、第一流动速率与第二流动速率和同轴针头型号等制备工艺参数可以调控陶瓷微球
的直径大小(100～1000μm)。采用本专利技术提供的方法，可以根据不同的组织损伤修复对材料的不同要求制备出具有不同特性的多孔材料以满足临床应用的需要；
[0027](2)通过体外细胞实验表明，生物陶瓷微球能促进成骨细胞增殖和粘附。体内动物实验表明，采用本专利技术方法制备得到的生物陶瓷微球之间形成了丰富的骨样，良好地促进新骨形成，具有优良的骨再生能力；
[0028](3)本申请工艺简单易行且易于推广。
附图说明
[0029]为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物陶瓷微球的制备方法，其特征在于，以陶瓷粉末、海藻酸钠和钙源的混合水溶液作为分散相并以第一流动速率向下游流动；以油相作为第二流动相，以第二流动速率与所述分散相在交汇点汇合后形成反应液并向下游流动；以含有引发剂的油相作为外接流动相与所述反应液在所述交汇点的下游汇合后发生交联反应，得到含有微球的溶液；分离所述微球，煅烧后去除所述海藻酸钠得到生物陶瓷微球。2.根据权利要求1所述的生物陶瓷微球的制备方法，其特征在于，所述油相为二甲基硅油。3.根据权利要求1所述的生物陶瓷微球的制备方法，其特征在于，所述陶瓷粉末包括羟基磷灰石、β
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磷酸三钙、硅酸钙或镁黄长石中的一种或多种；和/或，所述钙源包括乙二胺四乙酸二钠钙盐；和/或，所述引发剂包括乙酸。4.根据权利要求3所述的生物陶瓷微球的制备方法，其特征在于，所述陶瓷粉末的粒度为0.1～50μm。5.根据权利要求1所述的生物陶瓷微球的制备方法，其特征在于，以所述分散相的总体积计，所述陶瓷粉末的重量体积百分浓度为3～20％；和/或，所述海藻酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：林开利，万健羽，王旭东，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：