(-)-Cytoxazone及(+)-4-epi-Cytoxazone的制备方法技术

本发明专利技术公开了(

【技术实现步骤摘要】
(
‑
)
‑
Cytoxazone及(+)
‑4‑
epi
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Cytoxazone的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，特别涉及一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(
‑
)
‑
Cytoxazone及其异构体(+)
‑4‑
epi
‑
Cytoxazone的制备方法。

技术介绍

[0002]Cytoxazone化合物有四个异构体，其中(
‑
)
‑
Cytoxazone是天然产物。
[0003](
‑
)
‑
Cytoxazone是从广岛的链霉菌(Streptomycessp.)中分离出来的一种微生物代谢物。它和非对映异构体(+)
‑4‑
epi
‑
Cytoxazone都能够选择性抑制Th2细胞(对 Th1细胞无效)产生Ⅱ型细胞因子，因此具有很好的应用前景，可以用于治疗一系列细胞因子失调的疾病，如恶性淋巴瘤，风湿免疫系统疾病等。
[0004](+)
‑4‑
epi
‑
Cytoxazone相较(
‑
)
‑
Cytoxazone对革兰氏阳性菌(Bacillus subtilis)和革兰氏阴性菌(Escherichia coli)还具有更强的抗菌活性。
[0005]Cytoxazone自发现以来，很多研究小组完成了其化学全合成。不过目前文献报道的Cytoxazone合成路线存在试剂价格昂贵、立体选择性不好、实验操作不方便、反应条件苛刻、路线冗长导致总收率很低等问题，难以满足各种研究需要。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术的问题，本专利技术实施例提供了一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(
‑
)
‑
Cytoxazone及其异构体(+)
‑4‑
epi
‑
Cytoxazone的制备方法。所述技术方案如下：
[0007]第一方面，一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(
‑
)
‑
Cytoxazone的制备方法，包括以下步骤：
[0008](1)取D
‑
对羟基苯甘氨酸溶于甲醇中，冰水浴冷却到0度，缓慢滴加二氯亚砜，滴毕30分钟后升温回流反应，得到中间体2；
[0009](2)将所述中间体2溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠和Boc酸酐，于室温下反应得到中间体3；
[0010](3)将所述中间体3溶于乙睛，加入碳酸钾和碘甲烷，加热回流反应，得到化合物4；
[0011](4)取所述化合物4溶于四氢呋喃/乙醇混合溶剂，于冰水浴条件下加入硼氢化钠和氯化锂，30分钟后于室温下反应得到化合物5；
[0012](5)将所述化合物5溶于DMSO中，加入IBX，于室温下反应得到中间体 6；
[0013](6)将所述中间体6溶于二氯甲烷，加入三乙胺和丙酮氰醇，于室温下反应得到中间体7；
[0014](7)将所述中间体7溶于甲醇，冰水浴冷却到0度，缓慢滴加乙酰氯，滴毕30分钟后升温回流反应，减压浓缩得到中间体8；
[0015](8)将所述中间体8溶于四氢呋喃，冰水浴冷却到0度，加入N,N
‑
二异丙基乙胺和三光气，30分钟后升至室温，反应得到化合物9和10；
[0016](9)将所述化合物9溶于四氢呋喃/水混合溶剂，于冰水浴条件下加入硼氢化钠，30分钟后于室温下反应得到(
‑
)
‑
Cytoxazone；
[0017]所述中间体2的结构式为
[0018][0019]所述中间体3的结构式为
[0020][0021]所述化合物4的结构式为
[0022][0023]所述化合物5的结构式为
[0024][0025]所述中间体6的结构式为
[0026][0027]所述中间体7的结构式为
[0028]所述中间体8的结构式为
[0029]所述化合物9的结构式为
[0030][0031]所述化合物10的结构式为
[0032][0033]进一步的，所述步骤(1)
‑
步骤(4)中D
‑
对羟基苯甘氨酸二氯亚砜:碳酸氢钠固体:Boc酸酐:碳酸钾固体:碘甲烷的摩尔比为1:3
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5:3
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5:1
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1.02:3
‑
5:1.2
‑
2。
[0034]优选的，所述步骤(1)
‑
步骤(4)中D
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对羟基苯甘氨酸:二氯亚砜:碳酸氢钠固体:Boc酸酐:碳酸钾固体:碘甲烷的摩尔比为1:3:3:1:3:1.5。
[0035]进一步的，所述步骤(1)中回流反应3h
‑
5h，反应完全后，减压浓缩反应液，得到化合物2。
[0036]进一步的，所述步骤(2)中室温下反应10h
‑
15h，反应完全后减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取浓缩后的反应液，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤后分液，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后将滤液浓缩抽干，得到化合物3。
[0037]进一步的，所述步骤(3)中加热回流反应5h
‑
10h，反应完全后冷却到室温，过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得到化合物4。
[0038]进一步的，所述步骤(4)中化合物4:硼氢化钠:氯化锂的摩尔比为1:2
‑
4:2
‑
4；室温下反应3h
‑
6h，反应完全后减压浓缩反应液，将浓缩产物加水和乙酸乙酯溶解，然后缓慢滴加浓盐酸淬灭剩余的硼氢化锂，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后分液，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后将滤液浓缩抽干，得到化合物5。
[0039]优选的，所述步骤(4)中化合物4:硼氢化钠:氯化锂的摩尔比为1:3:3。
[0040]进一步的，所述步骤(5)
‑
步骤(8)中化合物5:IBX:三乙胺:丙酮氰醇:乙酰氯:N,N
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二异丙基乙胺:三光气的摩尔比为1:1.2
‑
2:1.2
‑
2:1.2
‑
2:20
‑
40:3
‑
5:1.0
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1.2。
[0041]优选的，所述步骤(5)
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步骤(8)中化合物5:IBX:三乙胺:丙酮氰醇:乙酰氯:N,N
‑
二异丙基乙胺:三光气的摩尔比为1:1.5:1.2:1.2:30:4:1.0。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(
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)
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Cytoxazone的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取D
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对羟基苯甘氨酸溶于甲醇中，冰水浴冷却到0度，缓慢滴加二氯亚砜，滴毕30分钟后升温回流反应，得到中间体2；(2)将所述中间体2溶于四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠和Boc酸酐，于室温下反应得到中间体3；(3)将所述中间体3溶于乙睛，加入碳酸钾和碘甲烷，加热回流反应，得到化合物4；(4)取所述化合物4溶于四氢呋喃/乙醇混合溶剂，于冰水浴条件下加入硼氢化钠和氯化锂，30分钟后于室温下反应得到化合物5；(5)将所述化合物5溶于DMSO中，加入IBX，于室温下反应得到中间体6；(6)将所述中间体6溶于二氯甲烷，加入三乙胺和丙酮氰醇，于室温下反应得到中间体7；(7)将所述中间体7溶于甲醇，冰水浴冷却到0度，缓慢滴加乙酰氯，滴毕30分钟后升温回流反应，减压浓缩得到中间体8；(8)将所述中间体8溶于四氢呋喃，冰水浴冷却到0度，加入N,N
‑
二异丙基乙胺和三光气，30分钟后升至室温，反应得到化合物9和10；(9)将所述化合物9溶于四氢呋喃/水混合溶剂，于冰水浴条件下加入硼氢化钠，30分钟后于室温下反应得到(
‑
)
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Cytoxazone；所述中间体2的结构式为所述中间体3的结构式为所述化合物4的结构式为所述化合物5的结构式为所述中间体6的结构式为
所述中间体7的结构式为所述中间体8的结构式为所述化合物9的结构式为所述化合物10的结构式为2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)
‑
步骤(4)中D
‑
对羟基苯甘氨酸二氯亚砜:碳酸氢钠固体:Boc酸酐:碳酸钾固体:碘甲烷的摩尔比为1:3
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5:3
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5:1
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1.02:3
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5:1.2
‑
2。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中回流反应3h
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5h，反应完全后，减压浓缩反应液，得到化合物2。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中室温下反应10h
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15h，反应完全后减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取浓缩后的反应液，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤后分液，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后将滤液浓缩抽干，得到化合
物3。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中加热回流反应5h
‑
10h，反应完全后冷却到室温，过滤反应液，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得到化合物4。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物4:硼氢化钠:氯化锂的摩尔比为1:2
‑
4:2
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4；室温下反应3h
‑
6h，反应完全后减压浓缩反应液，将浓缩产物加水和乙酸乙酯溶解，然后缓慢滴加浓盐酸淬灭剩余的硼氢化锂，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后分液，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后将滤液浓缩抽干，得到化合物5。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)
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步骤(8)中化合物5:IBX:三乙胺:丙酮氰醇:乙酰氯:N,N
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二异丙基乙胺:三光气的摩尔比为1:1.2
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2:1.2
‑
2:1.2
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2:20
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40:3
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5:1.0
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1.2。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中室温下反应2h
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3h，反应完全后加水稀释反应液，然后用乙酸乙酯萃取，过滤除去不溶物，继续用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后分液，向有机相中加如无水硫酸钠进行干燥，过滤浓缩得到中间体6。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(8)中室温反应2h
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3h，反应完全后加水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，合并的有机相后依次用1M的稀盐酸和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，以石油醚:乙酸乙酯＝3:2为洗脱液快速柱层析得白色固体化合物9和10。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(9)中化合物9和硼氢化钠的摩尔比为1:2
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4，在室温下反应4h
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6h，反应完全后减压浓缩，浓缩产物加水和乙酸乙酯溶解，然后缓慢滴加浓盐酸淬灭剩余的硼氢化钠，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后分液，向有机相中加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后浓缩抽干，得到(
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)
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Cytoxazone。11.一种Th2细胞Ⅱ型细胞因子细胞特异性抑制剂(+...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴正治，龙伯华，胡胜全，汪梦霞，李利民，李子雯，
申请(专利权)人：吴正治，
类型：发明
国别省市：