两亲性化合物、以及使用了其的医疗用树脂组合物和药品添加剂制造技术

对于可在作为药物载体的长期血中滞留性脂质体等中应用的两亲性化合物而言，提供能够抑制向细胞内的吸收效率降低且降低对塑料的吸附性的手段。[解决手段]利用下述两亲性化合物能够解决上述课题，所述两亲性化合物具有碳原子数为8以上的烃基和包含结构单元(A)的部位(I)，所述结构单元(A)源自分子内具有2个以上的羟基且结构单元的碳原子之中构成侧链的碳原子的数量为2～10的单体(a)。碳原子的数量为2～10的单体(a)。碳原子的数量为2～10的单体(a)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】两亲性化合物、以及使用了其的医疗用树脂组合物和药品添加剂


[0001]本专利技术涉及两亲性化合物、以及使用了其的医疗用树脂组合物和药品添加剂。

技术介绍

[0002]近年来，正在积极地进行基于给药系统(即，药物释放系统(DDS：Drug Delivery System))的制剂(DDS制剂)的开发。最近的DDS制剂包括：主动靶向疗法中的分子靶向治疗药、以及通过被动靶向疗法中的纳米科技而使药物易于聚集至靶细胞的制剂。
[0003]作为该被动靶向疗法中利用的物质，广泛使用聚乙二醇(PEG：PolyEthylene Glycol)。
[0004]例如，将利用PEG对脂质体、高分子胶束进行修饰而得到的PEG修饰脂质体作为长期血中滞留性脂质体而用于药物载体，并向其中封入有阿霉素的制剂(Doxil(注册商标))等在临床上得以利用。
[0005]PEG因其骨架结构单纯而柔软性高。此外，由于具有能够水合多个水分子的特性，因此，通过利用PEG对药物颗粒、载体进行修饰，从而在颗粒表层形成厚重的水合层。利用该水合层使其与血清蛋白、细胞的相互作用受到抑制，其结果可知：药物的血中(体内)滞留时间被大幅延长(潜伏化：Stealth化)。
[0006]像这样，可期待利用PEG进行了修饰的药品今后在新型制剂化技术中也承担重要的一翼，现在也有多种药物正在临床试验中。然而，近年来有报告称：利用PEG进行了表面修饰的脂质体、高分子胶束会产生因其反复给药(多次给药)而导致药物的潜伏性消失的现象(Accelerated Blood Clearance：ABC现象)(非专利文献1)。
[0007]该ABC现象意味着存在药理效果随着多次给药而降低、诱导出预料不到的副作用的可能性。因此，还预料到今后这种PEG化药品在应用疾病的种类、药物给药方式(给药量/给药次数/给药频率)方面存在制约，强烈期望克服该课题。
[0008]至今为止，进行了想要通过使用代替PEG的修饰剂制作修饰化药品来抑制ABC现象产生的尝试。例如报告有如下技术：作为代替PEG的聚合物，将聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)用作修饰剂，对蛋白质药物赋予潜伏性(非专利文献2)。
[0009]现有技术文献
[0010]非专利文献
[0011]非专利文献1：J.Pharmacol.Exp.Ther.,292(3):1071
‑
1079(2000)
[0012]非专利文献2：Biomaterials,25(16):3259
‑
3266(2004)

技术实现思路

[0013]专利技术要解决的问题
[0014]本专利技术人等主要以在作为药物载体的长期血中滞留性脂质体等中的应用为前提，推进了分子内具有亲水性部分和疏水性部分的两亲性化合物的开发。并且，本专利技术人等在
此时的研究中发现：PVP对聚丙烯(PP)等塑料显示高吸附性。此处，通常使用聚丙烯(PP)作为注射器的针筒的构成材料。因此，若设想例如将聚合物修饰化脂质体用作药物载体来构成注射液、预充注射器的情况；将利用聚合物对蛋白质进行修饰而得的产物用作有效成分来构成注射液、预充注射器的情况，则有可能产生如下问题：包含有效成分的脂质体借助PVP而吸附在针筒的内壁，脂质体内含的一部分有效成分未被给药而残留在针筒内等。此外，以往公知的PEG修饰脂质体还存在向细胞内的吸收效率降低的问题。
[0015]因而，本专利技术的目的在于，对于可在作为药物载体的长期血中滞留性脂质体等中应用的两亲性化合物而言，提供能够抑制向细胞内的吸收效率降低且降低对塑料的吸附性的手段。
[0016]用于解决问题的方案
[0017]本专利技术人等鉴于上述课题而进行了深入研究。其结果发现：通过使用下述两亲性化合物而能够解决上述课题，从而完成了本专利技术。所述两亲性化合物在分子内包含碳原子数为8以上的烃基和含有下述结构单元的部位(本说明书中也简称为“部位(I)”)，所述结构单元源自分子内具有2个以上的羟基且结构单元的碳原子之中构成侧链的碳原子的数量为2～10的单体。
[0018]即，根据本专利技术的一个形态，提供一种两亲性化合物，其具有碳原子数为8以上的烃基和包含结构单元(A)的部位(I)，所述结构单元(A)源自分子内具有2个以上的羟基且结构单元的碳原子之中构成侧链的碳原子的数量为2～10的单体(a)。
[0019]专利技术的效果
[0020]根据本专利技术，对于可在作为药物载体的长期血中滞留性脂质体等中应用的两亲性化合物而言，能够抑制向细胞内的吸收效率降低，且降低对塑料的吸附性。
附图说明
[0021]图1是将使用制造例4中制作的两亲性化合物(聚合物)(2w/v％或4w/v％的PBS溶液)进行了修饰的脂质体的粒径与无修饰的脂质体对比而示出的图表。
[0022]图2是示出在制造例1～7和比较制造例1中制作的两亲性化合物(聚合物)各自的2w/v％PBS溶液的存在下培养的小鼠成纤维细胞(L929细胞)的细胞存活率的图。
[0023]图3是将在使用制造例1～7和比较制造例1中制作的两亲性化合物(聚合物)各自的2w/v％PBS溶液进行了修饰的脂质体的存在下培养的小鼠成纤维细胞(L929细胞)的细胞存活率与无修饰的脂质体对比而示出的图表。
[0024]图4是将使用制造例4中制作的两亲性化合物(聚合物)的2w/v％PBS溶液进行了修饰的内含荧光物质的修饰脂质体向HepG2细胞中的吸收量的测定结果与无修饰脂质体和PEG修饰脂质体对比而示出的图。
具体实施方式
[0025]本专利技术的一个方式是一种两亲性化合物，其具有碳原子数为8以上的烃基和包含结构单元(A)的部位(I)，所述结构单元(A)源自分子内具有2个以上的羟基且结构单元的碳原子之中构成侧链的碳原子的数量为2～10的单体(a)。
[0026]具有这种构成的两亲性化合物的部位(I)与PVP相比，对PP等塑料的吸附性更低。
因此，该化合物既能够在作为药物载体的长期血中滞留性脂质体等中应用，又能够降低对塑料的吸附性。其结果，例如，能够降低将使用该化合物进行了修饰的脂质体作为药物载体并包含在其中的有效成分残留在针筒内的风险。此外，能够显著地抑制在被PEG修饰的脂质体中观察到的向细胞内的吸收效率的降低。
[0027]本专利技术的两亲性化合物在用于例如上述用途时能够发挥出优异性能的机理尚未完全明确，但可推测其机理是疏水性的吸附。需要说明的是，该机理基于推测，本专利技术完全不限定于该机理。
[0028]以下，说明本专利技术的优选实施方式。需要说明的是，本专利技术不仅仅限定于以下的实施方式。进而，将以下记载的本专利技术的各个优选方式组合两个以上而得的方式也是本专利技术的优选形态。
[0029]本说明书中，表示范围的“X～Y”是指“X以上且Y以下”，“重量”与“质量”视作同义词。此外，本说明书中，“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，“(甲基)丙烯酸”是指丙烯酸或甲基丙烯酸，丙烯酸酯和甲基丙烯酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种两亲性化合物，其具有碳原子数为8以上的烃基和包含结构单元(A)的部位(I)，所述结构单元(A)源自分子内具有2个以上的羟基且结构单元的碳原子之中构成侧链的碳原子的数量为2～10的单体(a)。2.根据权利要求1所述的两亲性化合物，其中，所述部位(I)由具有源自所述单体(a)的结构单元(A)的聚合物形成。3.根据权利要求1或2所述的两亲性化合物，其中，所述烃基的碳原子数为8～50。4.根据权利要求1～3中任一项所述的两亲性化合物，其中，所述烃基直接或借助二价键合基团与所述包含结构单元(A)的部位(I)键合、或者以直接或借助二价键合基团与包含结构单元(A)的部位(I)键合的脂质的一部分的形式存在。5.根据权利要求1～4中任一项所述的两亲性化合物，其中，所述单体(a)包含单官能单体。6.根据权利要求5所述的两亲性化合物，其中，所述结构单元(A)包含下述化学式(1)所示的结构单元，式(1)中，R1表示氢原子或甲基；X表示
‑
C(＝O)
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：今瀬将人，佐藤茜，
申请(专利权)人：株式会社日本触媒，
类型：发明
国别省市：