本发明专利技术公开了一种工程化改造的中性粒细胞声敏剂递送系统。所述的递送系统由中性粒细胞，以及通过主动靶向方式载入中性粒细胞内的含氧全氟化合物和声敏剂形成的纳米粒组成。本发明专利技术还公开了所述工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统在制备诊断和/或治疗肿瘤的药物和/或试剂中的应用。本发明专利技术通过纳米工程化改造中性粒细胞赋予其靶向肿瘤炎症部位和靶向肿瘤细胞的多级靶向能力，缓解肿瘤乏氧，声动力治疗以及超声成像的功能。本发明专利技术可以显著提高药物的生物相容性，在超声条件下有效提高其治疗效果，消灭肿瘤组织，延长荷瘤小鼠的生存时间，且在无超声的条件下，该递药系统几乎不产生毒副作用，具有较好的生物安全性。具有较好的生物安全性。
【技术实现步骤摘要】
一种工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统及其应用
[0001]本专利技术属于药剂学
，涉及一种工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统及其应用。
技术介绍
[0002]声动力疗法是利用低强度超声波激活聚集于肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞的声敏剂，产生单线态氧等强氧化性物质造成肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞死亡，从而达到准确、彻底杀灭肿瘤的目的，而不损伤正常细胞。声动力疗法作为一种非侵入性而精准的新型治疗方法，在肿瘤治疗中受到了广泛关注并得到了快速发展。然而，声动力疗法中的声敏剂存在着生物利用度低，化学/生物稳定性差，靶向效率差以及缺乏有效的新型声敏剂等缺点，此外在肿瘤的乏氧环境中显著限制了声动力的治疗效果和进一步发展。因此，亟需研究者们开发一种新型的声敏剂用于肿瘤的诊断和治疗。
[0003]随着细胞药物的出现，细胞作为药物载体在肿瘤治疗中取得了较大的进步。其中，对细胞进行工程化改造是生物科学技术的一个新的重要领域。人体循环系统中的各种细胞具有不同的生理功能，包括长时间的血液循环、内源性物质和代谢物的转运、以及对炎症部位的趋化性等功能。这些功能将成为工程化改造细胞的优良条件。以细胞为对象，应用生命科学理论，运用工程技术和原理，有目的地利用或修改细胞的遗传特征，以获得一种或多种专门的功能，实现细胞药物在体内的长期循环，主动靶向，进入病变组织的深层和杀死肿瘤细胞的能力。因此，在不影响细胞基本功能的前提下，通过工程化改造细胞，添加其他特殊功能在肿瘤的细胞治疗中显得尤为重要。
[0004]通过细胞的进化机制，我们可以了解真核细胞是如何实现不同功能的。真核生物是一种含有多达10000个内共生体的宿主细胞，其中的内共生体来自于原核生物并在宿主细胞中形成了具有特殊功能的细胞器。真核细胞中的细胞器，如线粒体和叶绿体，本质上是独立的原核细胞。这些原核细胞被宿主细胞吸收后，获得了宿主细胞的基因和核糖体，并复制自己从而进化成细胞器。例如，宿主细胞向线粒体提供食物和氧气，作为回报，线粒体向宿主细胞提供腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine triphosphate，ATP)，宿主细胞利用ATP维持生命。叶绿体为宿主细胞完成光合作用，而宿主细胞为其提供营养条件。因此，线粒体和叶绿体与宿主细胞之间建立了复杂而协调的相互作用，是一种互利共生的关系。细胞中不同的细胞器具有不同的功能，它们各自履行各自的职责，协同完成细胞的生理功能。因此，我们可以利用纳米技术添加“人工细胞器”来改造细胞的功能，使它们可以共存而不影响细胞固有的生物学功能，同时添加其他特定功能来构建针对不同疾病的细胞药物。
[0005]目前对细胞药物的研究较多，如红细胞、免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞)和干细胞。在炎症、组织修复和肿瘤发生过程中，特定的趋化因子不断表达，不同的细胞特异性地趋化到损伤部位。所有细胞中，中性粒细胞是在炎症趋化因子的介导下最先到达炎症部位的免疫细胞，具有血液含量高、招募速度快的优点。中性粒细胞的工程化改造有望成为一种新的癌症治疗方法。由于肿瘤组织缺氧，化疗药物和细胞药物的治疗效果严重
受限。但是，通过纳米工程化改造可以为中性粒细胞提供一种新的携氧细胞器，并赋予了中性粒细胞输送氧气的功能，而且保留其固有的功能，如炎症靶向、肿瘤招募和形成胞外诱捕网等，有望提高对肿瘤的治疗效果。
技术实现思路
[0006]为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统。该递送系统具有多级靶向功能，在超声条件下可以缓解肿瘤乏氧，产生大量活性氧(Reactive oxygen species,ROS)，诱导细胞凋亡，显著延长荷瘤小鼠的生存时间。该递送系统将为癌症的治疗提供新的方法。
[0007]“工程化改造的”具体指通过开发具有不同功能的纳米粒药物，然后与细胞共培养，使细胞成功携带纳米药物，不仅不影响细胞的功能和活性，而且赋予细胞新的功能。
[0008]本专利技术提供了一种工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统，所述的递送系统包括靶向肿瘤炎症的中性粒细胞，通过主动靶向方式载入中性粒细胞内的载氧全氟化合物(Perfluorinated compounds，PFC)和声敏剂形成的纳米粒。
[0009]其中，所述的主动靶向方式是指将靶向肽修饰于纳米粒表面，使得纳米粒具有主动靶向中性粒细胞和靶向肿瘤细胞的功能。
[0010]所述的靶向肽为RGD，iRGD，c(RGDfC)，c(RGDfK)，NGR，iNGR，STR
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R4，Angiopep
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2，A54，AN
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152，BP9或pPB等中的一种或多种，优选地，为cRGD。
[0011]其中，所述的纳米粒为多层脂质体纳米粒，层数为2
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10层，优选地，为2层；粒径为1
‑
500nm，优选地，为170nm。
[0012]其中，所述的含氧全氟化合物为载有氧气的全氟化合物，包括全氟烷烃、全氟化硫中的一种或多种；优选地，所述全氟烷烃包括四氟甲烷、六氟乙烷、八氟丙烷、十氟丁烷、十二氟戊烷、十四氟己烷、十六氟庚烷、十八氟辛烷、二十氟壬烷、二十二氟癸烷、全氟二十四烷等中的一种或多种；所述全氟化硫为六氟化硫。
[0013]其中，所述的声敏剂为卟啉类、卟啉衍生物类、氧杂蒽类、化疗药物类、抗生素类、染料类、色素类或无机纳米材料类等中的一种或多种；优选地，所述的声敏剂为光卟啉、血卟啉、血卟啉单甲醚、原卟啉IX、5
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氨基酮戊酸、华卟啉钠、他拉泊芬、荧光素、曙红、罗丹明、多柔比星、顺铂、环丙沙星、酞菁染料、亚甲基蓝、吖啶橙、吲哚箐绿、竹红菌素B、替莫泊芬、海姆泊芬、他拉泊芬、维替泊芬、罗他泊芬、帕度泊芬、帕利泊芬、二氧化钛纳米材料、晶体硅纳米材料或多氢富勒烯等中的一种或多种。
[0014]本专利技术还提供了上述的工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统在制备诊断和/或治疗肿瘤的药物和/或试剂中的应用。
[0015]其中，所述的肿瘤为黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、舌癌、胰腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、子宫癌、脑癌、食管癌、肠癌、前列腺癌、淋巴癌、膀胱癌等中的一种或多种。
[0016]本专利技术还提供了一种用于诊断肿瘤的药物和/或试剂，所述的诊断肿瘤的药物和/或试剂选自超声造影剂、光声成像造影剂、探针等中的一种或多种。
[0017]所述超声造影剂包括但不限于四氟甲烷、六氟乙烷、八氟丙烷、十氟丁烷、十二氟戊烷、十四氟己烷、十六氟庚烷、十八氟辛烷、二十氟壬烷、二十二氟癸烷、全氟二十四烷、六氟化硫等。
[0018]所述光声成像造影剂包括但不限于黑磷、碳纳米管、金纳米粒、萘菁、酞菁、普鲁士蓝、黑色素等。
[0019]所述探针包括但不限于Gd
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DTPA、超顺磁氧化铁、卟啉金属配合物、锰(II)螯合物等。
[0020]本专利技术还提供了一种用于治疗肿瘤的药物和/或试剂，所述治疗肿瘤的药物和/本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统，其特征在于，所述的递送系统包括靶向肿瘤炎症的中性粒细胞，通过主动靶向方式载入中性粒细胞内的载氧全氟化合物和声敏剂形成的纳米粒。2.根据权利要求1所述的工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统，其特征在于，所述的主动靶向方式是指将靶向肽修饰于纳米粒表面；和/或，所述的纳米粒为多层脂质体纳米粒；和/或，所述的载氧全氟化合物为载有氧气的全氟化合物，包括全氟烷烃类、全氟化硫中的一种或多种；和/或，所述的声敏剂为卟啉类、卟啉衍生物类、氧杂蒽类、化疗药物类、抗生素类、染料类、色素类或无机纳米材料类中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统，其特征在于，所述的靶向肽为RGD，iRGD，c(RGDfC)，c(RGDfK)，NGR，iNGR，STR
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R4，Angiopep
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2，A54，AN
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152，BP9或pPB中的一种或多种；和/或，所述的纳米粒为2
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10层的脂质体纳米粒，粒径为1
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500nm；和/或，所述全氟烷烃包括四氟甲烷、六氟乙烷、八氟丙烷、十氟丁烷、十二氟戊烷、十四氟己烷、十六氟庚烷、十八氟辛烷、二十氟壬烷、二十二氟癸烷、全氟二十四烷中的一种或多种；和/或，所述全氟化硫为六氟化硫；和/或，所述的声敏剂包括光卟啉、血卟啉、血卟啉单甲醚、原卟啉IX、5
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氨基酮戊酸、华卟啉钠、他拉泊芬、荧光素、曙红、罗丹明、多柔比星、顺铂、环丙沙星、酞菁染料、亚甲基蓝、吖啶橙、吲哚箐绿、竹红菌素B、替莫泊芬、海姆泊芬、他拉泊芬、维替泊芬、罗他泊芬、帕度泊芬、帕利泊芬、二氧化钛纳米材料、晶体硅纳米材料或多氢富勒烯中的一种或多种。4.根据权利要求1
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3之任一项所述的工程化改造的中性粒细胞声敏剂药物递送系统在制备诊断和/或治疗肿瘤的药物或试剂中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、舌癌、胰腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、子宫癌、脑癌、食管癌、肠癌、前列腺癌、淋巴癌或膀胱癌中的一种或多种。6.一种用于诊断肿瘤的药物和/或试剂，其特征在于，所述的诊断肿瘤的药物和/或试剂选自超声造影剂、光声成像造影剂、探针中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的用于诊断肿瘤的药物和/或试剂，其特征在于，所述超声造影剂包括四氟甲烷、六氟乙烷、八氟丙烷、十氟丁烷、十二氟戊烷、十四氟己烷、十六氟庚烷、十八氟辛烷、二十氟壬烷、二十二氟癸烷、全氟二十四烷、六氟化硫中的一种或多种；所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：闫志强，孙磊，周靖娥，罗腾硕，王镜，骆声根，王哲豪，王烨颖，丁楠津，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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