普瑞巴林制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及口服可递送液体组合物形式的药物组合物，其包含作为活性成分的普瑞巴林，并涉及其在治疗和预防伴侣动物、例如猫的运输和兽医访视焦虑和恐惧中的用途。该组合物稳定，对动物适口，并且易于由宠物主人施用。并且易于由宠物主人施用。并且易于由宠物主人施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】普瑞巴林制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及口服可递送的液体药物组合物形式的药物组合物，其包含作为活性成分的普瑞巴林，并涉及其在治疗和预防伴侣动物(例如猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]宠物主人发现带他们的猫去看兽医对动物和他们本人都有很大的压力，57％的宠物主人报告猫不愿意去看兽医。此外，发现猫对兽医访视是有压力的。根据对猫主人的调查研究结果，大多数猫在诊所就诊的所有阶段：进入诊所前、在候诊室、进入检查室、在检查桌上以及回家后都表现出福利受损。痛苦会随着经验的增加而加剧，并对旅行和在其他情况下的处理有负面影响。约束、痛苦和焦虑会导致对兽医和主人的攻击。由于许多猫强烈抵制被放进载体及被送往兽医诊所，并且在兽医访视期间表现出压力体征，猫主人推迟了将它们带到兽医处就诊。根据兽医护理使用研究，40％的猫在过去一年内没有看过兽医，而狗只有15％。猫作为一类，其医疗需求得不到满足，这在很大程度上是因为主人不愿意让猫承受兽医访视带来的痛苦，而且猫的病情可能比其他情况下更严重。恐惧导致猫得不到充分的兽医专业服务。已使用抗焦虑或镇静药物，试图减轻猫患者的运输和兽医访视压力，这些药物包括苯二氮卓类药物(如阿普唑仑、咪达唑仑、劳拉西泮)、加巴喷丁、5
‑
羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(如曲唑酮)和可乐定。通常建议的药物治疗包括长时间(数周)发病或引起镇静和/或共济失调的不良作用。目前，美国或欧洲尚无注册兽药用于治疗猫的运输和兽医访视焦虑症。
[0004]普瑞巴林，特定电压门控钙通道抑制剂，被注册用于治疗人类癫痫、神经病理性疼痛和广泛性焦虑症。有报道使用普瑞巴林治疗猫的疼痛(Lamont，L.，Vet Clin Small Anim 38(2008)1187
‑
1203)。普瑞巴林可以片剂、胶囊和口服溶液的形式供人类使用。市售的人用普瑞巴林口服溶液浓度为20mg/ml，这将需要给猫口服施用不切实际的大量溶液。
[0005]WO 2002/094220描述了pH值为5.5
‑
7.0、含有至少一种多元醇的普瑞巴林的稳定液体组合物。本专利申请的作者发现，在该pH范围内，基本上可以避免普瑞巴林的降解(内酰胺的形成)。使用多元醇作为防腐剂，因为发现普通防腐剂由于其在此pH范围在所需的冷藏温度(2℃
‑
8℃)下的低水溶解度是不适用的。
[0006]WO 2005/063229描述了包含防腐剂和掩味剂的稳定的普瑞巴林液体组合物。该组合物的pH值同样是在5.5
‑
7.0范围内，以使内酰胺的形成降至最低。发现许多常见的防腐剂和掩味剂不适合使用，因为它们在该pH范围在冷藏温度下水溶解度不足。发现尼泊金甲酯或尼泊金乙酯作为防腐剂和糖精钠作为掩味剂是合适的。在制剂实施例中描述了15mg/ml的普瑞巴林浓度。
[0007]需要一种有效的药物来治疗猫的运输和兽医访视焦虑症，所述药物起效快、服用方便，以便可以由宠物主人给予，并且不会产生明显的共济失调或过度镇静。
[0008]专利技术概述
[0009]已发现，普瑞巴林，特别是以口服液体药物组合物的形式，是治疗伴侣动物(如猫)
的运输和兽医访视焦虑和恐惧的有效药物。适于治疗运输和兽医访视焦虑和恐惧(例如猫)的口服液体药物组合物包含浓度至少为35mg/ml、优选至少为40mg/ml、更优选至少为45mg/ml的普瑞巴林。虽然文献建议pH值范围为5.5
‑
7.0以确保普瑞巴林的稳定性，但发现该pH值范围内普瑞巴林的水溶解度不足以满足猫口服给药所需的更高浓度液体组合物。然而，发现本组合物在约3.0
‑
约4.5的pH范围内惊人地稳定，并且能够溶解相当多的普瑞巴林。因此，本专利技术的组合物特别适于猫的口服递送。所述组合物在缓解猫的运输和兽医访视焦虑和恐惧方面快速起效。它不会产生明显的共济失调或过度镇静。所述组合物对猫是适口的，并且可以很容易地由宠物主人施用。
[0010]根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术提供适于口服的液体药物组合物，其包含：
[0011]a)作为活性成分的普瑞巴林，其浓度至少为35mg/ml，优选至少为40mg/ml，更优选至少为45mg/ml；
[0012]b)调味剂；
[0013]c)防腐剂；和
[0014]d)水；
[0015]其中所述组合物的pH值为约3.0
‑
约4.4，优选约3.1
‑
约4.3，更优选约3.2
‑
约4.2，更优选约3.5
‑
约4.0。
[0016]根据本专利技术的另一个实施方案，本专利技术提供了治疗或预防伴侣动物，特别是猫的运输和兽医访视焦虑和恐惧的方法，包括向需要的受试者施用有效量的包含普瑞巴林作为活性成分的组合物。
[0017]根据本专利技术的另一实施方案，本专利技术提供包含普瑞巴林作为活性成分的组合物在生产用于治疗或预防伴侣动物(特别是猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧的药物中的用途。
[0018]根据本专利技术的另一个实施方案，本专利技术提供包含普瑞巴林作为活性成分的组合物，其用于治疗或预防伴侣动物(特别是猫)的运输和兽医访视焦虑和恐惧。
[0019]根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术提供了包含以下的药盒，a)适于口服施用的包含普瑞巴林作为活性成分的液体药物组合物，b)用于容纳所述组合物的包装，以及c)用于向伴侣动物(特别是猫)施用所述组合物的说明书，其用于治疗或预防运输和兽医访视时的焦虑和恐惧。
[0020]附图简述
[0021]图1显示了普瑞巴林原样、以及在5℃下加入2.0mg/ml苯甲酸钠及不同pH值下的水溶解度。
[0022]专利技术详述
[0023]本文使用的术语“运输焦虑和恐惧”是指伴侣动物、特别是猫的行为综合征，其特征是当动物被转移到运输车辆上或在运输车辆(例如汽车、公共汽车、火车或飞机)中旅行时痛苦、恐惧、惊恐或攻击的体征。例如，这些体征包括发声、不安、破坏性行为、躲藏、僵直、蜷缩、喘息和爪出汗。
[0024]本文使用的术语“兽医访视焦虑和恐惧”是指伴侣动物，特别是猫的行为综合征，其特征是当动物看兽医或接受兽医检查或治疗时痛苦、恐惧、惊恐或攻击的体征。例如，这些症状包括发声、不安、挣扎、逃跑、僵直、蜷缩和喘息。
[0025]本文使用的术语“伴侣动物”是指适合人类作为宠物饲养的动物，包括狗和猫。
[0026]本文使用的术语“普瑞巴林”指游离形式的普瑞巴林(两性离子)及其药学上可接受的盐、复合物、溶剂化物、水合物和对映体。
[0027]本文使用的术语“防腐剂℃是指在其加入的溶液中抑制微生物和/或真菌生长的化合物。
[0028]本文使用的术语“缓冲剂”或“缓冲剂”是指化合物或化合物组合溶解在水中时，与不加入缓冲剂的水相比，在加入等量相同的酸、碱时能抵抗pH值的变化。
[0029]如本文所使用的术语本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.适于口服施用的液体药物组合物，其包含(i)作为活性成分的普瑞巴林，浓度至少为35mg/ml，优选至少40mg/ml，更优选至少45mg/ml；(ii)调味剂；(iii)防腐剂；和(iv)水；其中所述组合物的pH值为约3.0
‑
约4.4，优选约3.1
‑
约4.3，更优选约3.2
‑
约4.2，更优选约3.5
‑
约4.0。2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物为适于对伴侣动物、特别是猫口服施用的兽用液体药物组合物。3.根据权利要求1或2的组合物，其包含所述组合物重量的3.5
‑
15％、优选约4
‑
10％、更优选约4.5
‑
8％的普瑞巴林。4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述调味剂是酵母抽提物、水解酵母或乙基麦芽酚。5.根据权利要求4的组合物，其中所述调味剂是乙基麦芽酚。6.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述防腐剂是苯甲酸盐。7.根据权利要求6的组合物，其中所述防腐剂是苯甲酸钠。8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述组合物缺少除普瑞巴林本身之外的缓冲剂。9.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其包含：(i)作为活性成分的普瑞巴林，浓度至少为35mg/ml，优选至少40mg/ml，更优选至少45mg/ml；(ii)乙基麦芽酚；(iii)苯甲酸钠；和(iv)水；其中所述组合物的pH值为约3.0
‑
约4.4，优选约3.1
‑
约4.3，更优选约3.2
‑
约4.2，更优选约3.5
‑
约4.0。10.根据权利要求1至8中任一项的组合物，其包含(i)所述组合物重量的3.5
‑
15％的普瑞巴林；(ii)所述组合物重量的0.002
‑
1％的调味剂；(iii)所述组合物重量的0.01
‑
1％的防腐剂；和(iv)所述组合物重量的75
‑
96.5％的无...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：