多环TLR7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途制造技术

本发明专利技术涉及作为Toll样受体7/8(TLR7/8)拮抗剂的通式(I)所示的化合物及药学上可接受的组合物。在通式(I)中，环A是芳基或杂芳基；环B是芳基或杂芳基；以及X是C(R4)2、O、NR4、S、S(R4)或S(R4)2，，，

【技术实现步骤摘要】
多环TLR7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
[0001]相关申请
[0002]本专利申请要求于2015年12月17日提交的的美国临时专利申请第62/268,765号和2016年6月23日提交的的美国临时专利申请第62/353,603号的优先权，上述专利申请的全部内容纳入作为参考。


[0003]本专利技术提供作为Toll样受体7/8(TLR7/8)拮抗剂的通式(I)所示的化合物、以及它们在治疗免疫失调以及与TLR7/8过度表达有关的其他疾病中的用途。
[0004]专利技术背景
[0005]目前Toll样受体(TLR)包含具有不同特异性的10种受体的基因家族，是细胞病原体模式识别系统的一部分，其已经进化以防御各种感染(细菌、病毒、真菌)。TLR的激活导致细胞因子反应，例如，释放干扰素和激活特定的免疫细胞。选定的TLR在组织中的菜单达是高度不同的。部分受体位于细胞表面，例如在上皮细胞上的LR4(由大肠杆菌脂多糖LPS刺激)，或位于特定免疫细胞中的内体膜上的TLR3、7、8和9。后者全部由核酸激活，但识别它们的各种类型。例如，TLR9由含有CpG子序列的单链DNA激活，TLR7和8由单链RNA激活，TLR3由双链RNA激活。
[0006]TLR涉及多种自体免疫和炎症疾病，并且最清楚的实例为由TLR7在系统性红斑狼疮的发病机理下所起的作用(Barrat和Coffman，Immunol Rev，223：271
‑
283，2008)。此外，TLR8多态性与类风湿性关节炎有关(Enevold等人，J Rheumatol，37：905
‑
10，2010)。尽管已经描述了多种TLR7、TLR8和TLR9抑制剂，但是其他的TLR抑制剂也是理想的。具体而言，需要具有抑制基序(用于TLR7、TLR8和TLR9中的一种或多种)的多核苷酸来精确地抑制受试者(例如患有自体免疫疾病或炎症紊乱的患者)中的免疫应答。
[0007]几年来，世界各地都在努力利用TLR7、8或9激动剂诱导的强免疫激活来治疗癌症。然而，癌症免疫疗法经历了长期的失败历史。不过，近年来关于癌症免疫监护的知识和免疫细胞亚群的功能得到了明显改善。目前正临床研究TLR7或TLR9激动剂用于癌症单一或联合疗法，或者作为疫苗佐剂。用于癌症免疫疗法的TLR激动剂方法不同于早期使用例如细胞因子、干扰素或单价疫苗的方法。TLR激动剂介导的免疫激活通过特定的免疫细胞(主要是树突细胞和B细胞，随后是其他细胞)是多效的，产生先天性和适应性免疫应答。此外，不仅诱导了一种干扰素，而且诱导了许多不同的同种型，不仅包括I型(α，β)，还包括(间接)II型(γ，NK细胞)。

技术实现思路

[0008]根据本专利技术的一个方面，提供通式(I)的化合物，
[0009][0010]及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体。
[0011]根据本专利技术的另一方面，提供作为TLR7和TLR8双重拮抗剂的通式(I)的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与TLR7/8有关的疾病的通式(I)的化合物。根据本专利技术的另一方面，提供能够调节(特别是抑制)TLR7/8在哺乳动物，尤其是人，的疾病状态中的活性或功能的化合物。
[0012]根据本专利技术的另一方面，提供用于治疗和/或预防自身免疫疾病的方法。
[0013]根据另一方面，本专利技术提供对TLR7或TLR8具有选择性的通式(I)的化合物。
[0014]根据另一方面，本专利技术提供对TLR7和TLR8具有选择性的通式(I)的化合物。
[0015]某些实施例的详细描述
[0016]1.本专利技术化合物的一般定义
[0017]在某些方面，本专利技术提供TLR7/8拮抗剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
[0018]2.化合物和定义
[0019]本专利技术的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CAS version)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯
·
索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March
′
s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
[0020]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1
‑
6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1
‑
5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1
‑
4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1
‑
3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1
‑
2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3‑
C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基及
其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0021]术语“低级烷基”是指C1‑4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
[0022]术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1‑4直链或支链烷基。
[0023]术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3，4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR
+
(如在N
‑
取代的吡咯烷基中)。
[0024]本文所用的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，如结构式I
‑
b所示，或其药学上可接受的盐，其中：环A是苯基，吡啶基或嘧啶基，上述每个基团任选经取代；R1不存在或者是
‑
H，
‑
CHF2，
‑
CF3，
‑
OMe，或
–
CN；每个R2独立地是
–
H，甲基，乙基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链戊基，或直链或支链己基，卤素，
‑
卤代烷基，
–
OR，
–
SR，
–
CN，
–
NO2，
–
SO2R，
–
SOR，
–
C(O)R，
–
CO2R，
–
C(O)N(R)2，
–
NRC(O)R，
–
NRC(O)N(R)2，
–
NRSO2R，或
–
N(R)2；每个R3独立地是
–
H，甲基；X是CH2，或O；每个R4独立地是
–
H，C1–6脂族基团，
–
C(O)N(R)2，
–
NRC(O)R，或
–
N(R)2；上述每个基团任选经取代；每个R5独立地是甲基，环丙基，
‑
F，或
–
CF3；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C3–
10
芳基，3
‑
8元饱和或部分不饱和碳环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3
‑
7元杂环，或者具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–
10
芳基，3
‑
8元饱和或部分不饱和碳环，具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3
‑
7元杂环，或者具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；k是0或1；n是0，1...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：