2-羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法及抗癌活性技术

本发明专利技术公开了2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法及抗癌活性


[0001]本专利技术属于有机合成和药物发现
，具体涉及2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法及抗癌活性。

技术介绍

[0002]2‑
取代吲哚酮是多种生物碱、药物和染料的核心结构骨架，也是常用的有机合成中间体，广泛应用于药物、农药、荧光探针和太阳能电池材料的制备等。关于2
‑
取代吲哚酮类化合物的合成，虽然目前已经有了一些有效且可靠的方法，但这些合成方法大多是以吲哚酮类化合物为原料，通过对其2
‑
位进行官能团化得到，合成过程往往存在合成步骤繁琐、反应条件苛刻等问题。因此，研究并开发从简单易得的链状底物出发、经由简便的操作合成2
‑
取代吲哚酮类化合物的绿色高效新方法具有重要的价值。
[0003]另一方面，许多琥珀酰亚胺衍生物均表现出显著的抗结核、抗惊厥、抗抑郁、抗锥虫、镇痛、抗肿瘤和消炎等药物活性，是新药开发的优势结构之一。鉴于2
‑
取代吲哚酮类化合物和琥珀酰亚胺衍生物的重要性，包含这两种优势结构骨架的杂化体类化合物应该具有更重要的研究价值，但目前这方面研究进行尚不充分。

技术实现思路

[0004]为了克服目前该类化合物研究方面的不足，本专利技术开发了一种合成2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的经济、高效、绿色新方法。同时，合成了该系列相应杂化体化合物并研究了相关药物活性。
[0005]本专利技术首先提供了一类2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物，并研究了其抗癌活性。
[0006]其次还提供了2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法，通过邻炔基硝基苯和N
‑
取代马来酰亚胺之间一锅串联反应，高效合成了2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物。
[0007]该合成方法具有原料简单易得、操作简便、底物适用范围广、步骤/原子经济性高和区域选择性好等优点，该类化合物具有显著的抗癌活性，因此具有潜在的药用价值。
[0008]本专利技术所提供的具有抗癌活性的2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物，其结构通式为：
[0009][0010]其中，R1为氢、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或卤素，R2为噻吩基、C3‑6环烷基、苯基或取代苯
基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑4烷氧基、C1‑6烷基、三氟甲基或卤素，R3为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苄基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑4烷氧基、C1‑6烷基、三氟甲基或卤素。
[0011]本专利技术还提供了上述结构化合物3在抗癌活性药物中的应用。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，所述抗癌活性是指抗REC
‑
1和Ramos两种癌细胞活性。
[0013]本专利技术还提供了上述2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法，采用的技术方案为：
[0014]一种2
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羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法，包括如下操作：以邻炔基硝基苯类化合物1与N
‑
取代马来酰亚胺2为原料，在催化剂1和催化剂2存在下，有机溶剂中反应得到2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物3。反应方程式为：
[0015][0016]其中，R1为氢、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或卤素，R2为噻吩基、C3‑6环烷基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑4烷氧基、C1‑6烷基、三氟甲基或卤素，R3为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苄基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑4烷氧基、C1‑6烷基、三氟甲基或卤素。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，反应具体操作为：将邻炔基硝基苯类化合物1、催化剂1和有机溶剂混合反应，然后加入N
‑
取代马来酰亚胺2和催化剂2，升温反应得到2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物3。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，所述反应溶剂为起到溶解原料的作用，优选1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、三氟乙醇、甲苯或甲醇。
[0019]进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂1包括氯化金、氯化钯、醋酸钯、无水三氯化铁或双三苯基膦二氯化钯。
[0020]进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂2包括铜盐催化剂和银盐催化剂。其中铜盐催化剂包括醋酸铜、氧化铜、氯化铜、三氟乙酸铜水合物、溴化铜等；银盐催化剂包括醋酸银、碳酸银等。
[0021]进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂1和催化剂2优选最佳组合为，催化剂1为氯化金，催化剂2为醋酸铜。
[0022]进一步地，在上述技术方案中，所述邻炔基硝基苯类化合物1、N
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取代马来酰亚胺2、催化剂1和催化剂2的投料摩尔比为1
‑
3:1
‑
2:0.05
‑
0.1:0.1
‑
0.2。
[0023]进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为20
‑
120℃。
[0024]专利技术有益效果：
[0025]本专利技术与现有技术相比具有以下优点：1)合成过程简单、高效，通过邻炔基硝基苯类化合物和N
‑
取代马来酰亚胺的一锅法串联反应，即可得到2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物；2)原料价廉易得，操作简便，底物的适用范围广，步骤/原子经济性高，选择性好；
3)2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物具有显著的抗癌活性，因此具有潜在的药用价值。
[0026]说明书附图
[0027]图1为实施例1
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3中化合物3a的X
‑
射线单晶衍射图。
具体实施方式
[0028]以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0029]实施例1
[0030][0031]向15mL反应管中依次加入化合物1a、溶剂和催化剂1，室温反应(2h)，然后加入化合物2a和催化剂2，在空气条件下将反应管密封，升温搅拌反应。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭，硅藻土过滤，二氯甲烷萃取，有机相干燥后，抽滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得黄色固体产物3a。
[0032]通过改变反应的溶剂、催化剂1和催化剂2的种类、反应温度以及用量比例等反应条件，结果如下：
[0033]表1不同条件下3a的合成
a
[0034][0035][0036]实施例2
[0037][0038]向15mL耐压管中依次加入1a(133本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
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羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物，其特征在于，其结构通式为：R1为氢、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或卤素，R2为噻吩基、C3‑6环烷基、苯基或取代苯基，R3为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苄基、苯基或取代苯基；其中，取代苯基苯环上取代基为C1‑4烷氧基、C1‑6烷基、三氟甲基或卤素。2.如权利要求1所述2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物在抗癌活性药物中的应用。3.根据权利要求2所述在抗癌活性药物中的应用，其特征在于，所述抗癌活性是指抗REC
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1和Ramos两种癌细胞活性。4.一种2
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羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下操作：以邻炔基硝基苯类化合物1与N
‑
取代马来酰亚胺2为原料，在催化剂1和催化剂2存在下，有机溶剂中反应得到2
‑
羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物3，反应方程式为：R1为氢、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基或卤素，R2为噻吩基、C3‑6环烷基、苯基或取代苯基，R3为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苄基、苯基或取代苯基；其中，取代苯基苯环上的取代基为C1‑4烷氧基、C1‑6烷基、三氟甲基或卤素。5.根据权利要求4所述2
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羟基琥珀酰亚胺取代吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，反应具体操作为：将邻炔基硝基苯类化合物1、催化剂1和有机溶剂混合反应，然后加...

【专利技术属性】
技术研发人员：范学森，陈光，王悦，赵杰，张新迎，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：