本发明专利技术涉及特定细菌提取物的新的给药方法和途径，所述细菌提取物可通过革兰阳性或革兰阴性细菌种的碱性裂解获得，以及涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防哮喘、哮喘恶化、过敏性哮喘病症和/或喘鸣相关症状和/或与呼吸系统病症相关的微生物群相关的病症的递送装置，包括给予治疗有效量的细菌提取物，所述细菌提取物可通过革兰阳性或革兰阴性细菌种获得，其中所述细菌提取物可通过碱性裂解获得。得。得。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗和/或预防哮喘、哮喘恶化、过敏性哮喘和/或与呼吸系统病症相关的微生物群相关的病症的方法
[0001]本专利技术涉及特定细菌提取物的新的给药方法和途径，所述细菌提取物可通过革兰阳性或革兰阴性细菌种(bacterial species)的碱性裂解获得，以及涉及用于在人类受试者中治疗和/或预防哮喘、哮喘恶化、过敏性哮喘和/或喘鸣(wheezing)相关症状和/或与呼吸系统病症相关的微生物群相关的病症的递送装置，哮喘受试者中保护性微生物群的重组以及健康受试者中微生物群向保护性免疫的重组。
[0002]专利技术背景
[0003]哮喘、过敏性哮喘和其他喘鸣疾病等慢性气道疾病是主要的医疗保健问题之一，特别是在儿童中。哮喘是肺部和支气管气道的炎性疾病，会导致气道暂时发炎、收缩和变窄。哮喘可由原发感染、吸入肺部的过敏原或刺激物引起。症状包括呼吸困难，粘液和痰产生过多，喘鸣，咳嗽和胸闷。哮喘的内在原因是遗传和环境因素的复杂产物，导致疾病的显著异质性(heterogeneity)。最近几十年来，西方国家的哮喘患病率急剧增加，这可能是由于环境暴露的变化。
[0004]此外，最近的证据支持了微生物群在哮喘和喘鸣疾病的发展中的作用，表明微生物群的变化与慢性气道疾病症状有关，特别是与哮喘和喘鸣性哮喘有关。该假说为，生命早期的暴露可破坏微生物群的组成，从而以过敏性疾病的形式促进免疫失调。
[0005]健康的微生物组可为宿主提供多种益处，包括抵抗广谱病原体的定殖、必需营养素的生物合成和吸收，以及维持健康的肠道上皮和适当控制的全身免疫的免疫防御和刺激。因此，肺气道和肠道微生物群在多种疾病和病症(包括各种肠道病原体感染)的发病机制中起重要作用。
[0006]在失衡的情况下，微生物群功能可能会丧失或紊乱，导致对病原体的易感性增加、代谢特征改变，或诱导可引起局部或全身炎症或自身免疫的促炎信号。特别是，微生物群的变化与多种慢性气道疾病和症状(如哮喘和喘鸣)有关。因此，当正常肠道微生物群已由于使用广谱抗生素而受到干扰时，患者变得更易遭受病原体感染。许多这些疾病和病症是慢性病，它们显著降低患者的生活质量并且最终可能是致命的。
[0007]本专利技术是基于令人惊讶的发现——可通过革兰阳性或革兰阴性细菌种的碱性裂解获得的特定细菌提取物的给药提供了一种用于预防气道中的过敏性炎症的有效且安全的方法，同时在患有明显与微生物群失衡有关的哮喘和过敏引起的恶化的宿主中恢复健康的微生物组。
技术实现思路
[0008]本专利技术涉及细菌提取物的新的给药途径和剂量，所述细菌提取物用于在有需要的受试者中治疗和/或预防哮喘、哮喘恶化、过敏性哮喘病症、喘鸣以及相关微生物群相关的病症的方法中。使用类似或各种气道炎症诱导剂的不同实验已经记载于附图中。
[0009]本专利技术还涉及一种监测测试受试者的疾病或异常或失衡微生物组的治疗或预防
的方法：(a)用治疗有效量的可通过革兰阳性和/或革兰阴性细菌种的碱性裂解获得的纯化细菌提取物治疗测试受试者，(b)分析测试受试者的微生物组特征(signature)；和(c)将测试受试者的所述微生物组特征或模式与健康受试者的微生物组特征或模式进行比较，其中与治疗前测试受试者的微生物组特征与健康受试者的微生物组特征的相似性相比，使用治疗有效量的稳定纯化细菌提取物治疗后，测试受试者的微生物组特征与健康受试者的微生物组特征的相似性增加，表明了治疗有效。还提供了不同的附图，所述附图旨在描述基因相关性和变化，以及测试受试者的区别性、相关性和分类学变化。
附图说明
[0010]图1：示出了第一项研究中使用的方案，用于评估BV细菌提取物(BV)在使用BALB/c品系小鼠的经典过敏原驱动的实验哮喘小鼠模型中的作用。
[0011]图2：(A)示出了BV对支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒细胞增多(eosinophilia)的作用，以第二项研究中获得的BAL液体中细胞含量的百分比表示。该研究使用图1的方案进行，不同之处在于BV剂量。使用1mg剂量的BV给药14次获得了对嗜酸性粒细胞增多的显著抑制。(B)示出了BV功效的另一个代表性实例，证明了使用不同剂量的哮喘模型中BAL嗜酸性粒细胞增多的剂量依赖性降低。
[0012]图3：(A)示出了BV对如图2所示的但源自不同实验的支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒细胞增多的作用，并且其中来自BAL的嗜酸性粒细胞增多含量表示为细胞总数。(B)示出了BV如何抑制哮喘诱导的肺部炎症的主要分子表型：IL
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5和IL
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13的BAL蛋白水平，以pg/mL计。
[0013]图4：示出了本文阐明的图2和图3中描绘的功能功效相关性的代表性实例，以肺功能作为读数。BV显著预防了气道高反应性(AHR)，其中在先前研究的所有测试点中，1mg剂量的功效最佳。AHR的显著降低表示为相对于OVA。
[0014]图5：示出了另外的实例，证明了BV如何抑制哮喘诱导的肺部炎症的主要细胞和分子表型，此处示出了通过在BV处理的动物中的PAS*染色检测到的分泌粘液的杯形细胞的强烈显著减少。*PAS＝高碘酸希夫染色。
[0015]图6：示出了用于评估BV在由链格孢(Alternaria alternata)驱动的过敏性哮喘模型中的保护作用的方案。
[0016]图7：示出了鼻内给药后BV在链格孢过敏性哮喘模型中的保护作用的代表性实例。对BV功效的监测是基于BAL差异细胞含量，并证明了约40％的嗜酸性粒细胞增多的抑制，此处表示为按照实施例5中描述的实验方案获得的BAL液体中细胞的百分比。
[0017]图8：示出了i.n.BV在链格孢属(Alternaria)模型中的作用：呼吸系统阻力(Rrs)
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最大响应(代表总气道阻力)。BV显著地预防了Rrs反应，其中在先前研究的所有测试点中，1mg剂量的功效最佳。AHR的显著降低表示为相对于链格孢属。
[0018]图9：示出了BV对人支气管上皮细胞(16HBE14o细胞系)中应激(stress)和链格孢属诱导的屏障功能损伤(测量为TEER，经上皮的电阻)的体外预防。
[0019]图10：示出了OVA诱导哮喘的较短方案(与图1相比，19天而不是39天，以及8次而不是14次处理)。
[0020]图11：示出了BV对BAL嗜酸性粒细胞增多的阻断，但源自图10中描绘的修改的OVA
诱导方案，此处表示为百分比(左)和细胞计数(右)。
[0021]图12：示出了用于C57BL6品系小鼠的OVA诱导哮喘的另外的方案，并如先前所述，使用鼻内递送1mg剂量/天/小鼠的14次处理而以BV进行测试。
[0022]图13：示出了BV细菌提取物在BAL中诱导嗜酸性粒细胞增多的保护性减少以及嗜中性粒细胞增多的保护性增加，表示为细胞百分比。
[0023]图14：WGCNA
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鉴定受OVA和/或BV调节并与如图1中处理的小鼠肺部的主要哮喘表型相关的基因组(模块)，并通过RN本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可通过革兰阳性或革兰阴性细菌种的碱性裂解获得的细菌提取物，用于在有需要的受试者中治疗和/或预防哮喘、哮喘恶化、过敏性哮喘病症、喘鸣相关症状、微生物群相关呼吸疾病的方法中，其中将治疗有效量的所述细菌提取物给药至所述有需要的受试者。2.根据权利要求1所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述革兰阳性或革兰阴性细菌物种选自卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和/或血链球菌(Streptococcus sanguinis)。3.根据权利要求1或2所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述碱性裂解是在大于10的pH下进行。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中通过口服途径将所述细菌提取物给药至所述受试者。5.根据权利要求4所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述细菌提取物以固体或液体形式给药。6.根据权利要求4或5所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述细菌提取物被配制为丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂和/或沉积物剂。7.根据权利要求1
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3中任一项所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述细菌提取物是通过鼻内或气管内途径给药至所述受试者。8.根据权利要求7所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中将所述细菌提取物是以0.05至2mg/天、0.1至1mg/天、0.5至1mg/天、或约1mg/天的剂量给药至所述受试者。9.根据权利要求7或8所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述细菌提取物是以固体、液体或气雾剂制剂的形式给药。10.根据权利要求9所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述细菌提取物为液体或气雾剂，并配制成喷雾剂(spray)、滴剂、胶体剂、薄雾剂、喷雾剂(nebulae)或雾化蒸气剂。11.根据权利要求9所述的用于所述方法中的细菌提取物，其中所述细菌提取物是以固体形式给药，并配制成粉剂或可压碎的片剂。12.根据权利要求7
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12中任一项所述的用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会，
类型：发明
国别省市：
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