磺酰脲和相关化合物及其用途制造技术

本申请涉及磺酰脲和相关化合物及其用途。本发明专利技术提供了某些磺酰脲和相关化合物，它们具有有利的特性并且在抑制NLRP3炎性体的活化中显示出有用的活性。这样的化合物可用于治疗其中炎症过程，或更具体地，NLRP3炎性体已被认为是关键因素的各种病症。是关键因素的各种病症。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
磺酰脲和相关化合物及其用途
[0001]本申请是申请日为2016年2月16日的题为“磺酰脲和相关化合物及其用途”的中国专利申请No.201680010446.X的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及疾病的医疗和诊断的领域。更具体地，本专利技术涉及新型磺酰脲和相关化合物及其在治疗或鉴定响应于NLRP3的调节或者NLRP3或炎性过程相关组分的活化的抑制的疾病或疾患中的用途。
[0003]专利技术背景
[0004]本文中对
技术介绍
的任何提及不应被解释为承认这样的现有技术在澳大利亚或其它地方构成公知常识。
[0005]NOD样受体(NLR)家族，含热蛋白结构域的蛋白3(NLRP3)炎性体是炎性过程的组分，且其异常活化在遗传性病症(例如，隐热蛋白相关周期综合征(CAPS))和复杂疾病(例如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)和动脉粥样硬化)中是致病性的。
[0006]NLRP3是感知许多病原体来源、环境和宿主来源的因子的细胞内信号传导分子。NLRP3在活化后与含有胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC)的凋亡相关斑点样蛋白结合。然后，ASC聚合从而形成称为ASC斑点的大聚集体。聚合的ASC进而与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶
‑
1相互作用以形成称为炎性体的复合物。这导致胱天蛋白酶
‑
1的活化，其将促炎细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18切割为其活性形式并介导称为细胞焦亡的一种炎性细胞死亡类型。ASC斑点还可以募集并活化胱天蛋白酶
‑
8，其可以加工前
‑
IL
‑
1β和前
‑
IL
‑
18并引发凋亡性细胞死亡。
[0007]胱天蛋白酶
‑
1将前
‑
IL
‑
1β和前
‑
IL
‑
18切割成其活性形式，所述活性形式从细胞分泌。活性胱天蛋白酶
‑
1还切割gasdermin
‑
D，触发细胞焦亡。通过控制细胞焦亡性细胞死亡途径，胱天蛋白酶
‑
1还介导诸如IL
‑
33和高迁移率组盒1蛋白(HMGB1)的警报素分子的释放。胱天蛋白酶
‑
1还切割细胞内IL
‑
1R2，导致其降解并允许IL
‑
1α释放。在人细胞中，胱天蛋白酶
‑
1还可以控制IL
‑
37的加工和分泌。许多其它胱天蛋白酶
‑
1底物例如细胞骨架和糖酵解途径的组分可有助于胱天蛋白酶
‑
1依赖性炎症。
[0008]NLRP3依赖性ASC斑点被释放到细胞外环境中，它们在那里可以活化胱天蛋白酶
‑
1，诱导胱天蛋白酶
‑
1底物的加工并传播炎症。
[0009]衍生自NLRP3炎性体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因子，并与其它细胞因子途径相互作用，以形成对感染和损伤的免疫应答。例如，IL
‑
1β信号传导诱导促炎性细胞因子IL
‑
6和TNF的分泌。IL
‑
1β和IL
‑
18与IL
‑
23协同作用，以通过记忆CD4 Th17细胞和γδT细胞在不存在T细胞受体参与的情况下诱导IL
‑
17产生。IL
‑
18和IL
‑
12也可协同作用以诱导由驱动Th1应答的记忆T细胞和NK细胞产生IFN
‑
γ。
[0010]其它细胞内模式识别受体(PRR)也能够形成炎性体。这些包括其它NLR家族成员例如NLRP1和NLRC4，以及非NLR PRR，例如黑素瘤2(AIM2)和干扰素、γ可诱导蛋白16(IFI16)
中不存在的双链DNA(dsDNA)感受器。NLRP3依赖性IL
‑
1β加工也可通过胱天蛋白酶
‑
11下游的间接的非规范途径活化。
[0011]遗传性CAPS疾病穆克尔
‑
韦尔斯综合征(Muckle
‑
Wells syndrome)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征和新生儿发病多系统炎性疾病是由NLRP3中的功能获得性突变引起的，从而将NLRP3定义为炎性过程的关键组分。NLRP3也示出参与许多复杂疾病的发病机制，特别是包括代谢病症例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风。
[0012]NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，并且肺部疾病也示出受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝疾病、肾疾病和衰老发展中起作用。许多这些关联是使用Nlrp3
‑
/
‑
小鼠进行定义的，但也有对NLRP3在这些疾病中的特异性活化的见解。在2型糖尿病中，胰腺中胰岛淀粉样蛋白多肽的沉积活化NLRP3和IL
‑
1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。
[0013]几种小分子已示出抑制NLRP3炎性体。格列本脲响应于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化从而以微摩尔浓度抑制IL
‑
1β产生。其它此前表征的NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4
‑
亚甲二氧基
‑
β
‑
硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，尽管这些试剂的效力有限并且是非特异性的
[0014]NLRP3相关疾病的当前治疗包括靶向IL
‑
1的生物剂。这些是重组IL
‑
1受体拮抗剂、阿那金拉、中和IL
‑
1β抗体卡那单抗和可溶性诱饵IL
‑
1受体利隆西普(rilonacept)。这些方法在CAPS的治疗中已被证明是成功的，并且这些生物剂已用于其它IL
‑
1β相关疾病的临床试验中。
[0015]几种小分子已示出抑制NLRP3炎性体。格列本脲响应于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化从而以微摩尔浓度抑制IL
‑
1β产生。其它此前表征的NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4
‑
亚甲二氧基
‑
β
‑
硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，尽管这些试剂的效力有限并且是非特异性的。
[0016]已将某些含二芳基磺酰脲的化合物鉴定为细胞因子释放抑制药物(CRID)(Perregaux等；J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187
‑
197,2001)。CRID是一类抑制IL
‑
1β翻译后加工的含二芳基磺酰脲化合物。IL
‑
1β的翻译后加工伴随着胱天蛋白酶
‑
1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，W选自O、S和Se；J选自S和Se；R1选自5元和6元杂环基，其全部被任选地取代，其中任一任选的取代基独立地选自C1
‑
10烷基；C3
‑
6环烷基；羟基烷基；C1
‑
10烷氧基；C2
‑
10烯基；C2
‑
10炔基；C6
‑
C12芳基；芳基氧基；杂芳基；杂环基；卤基；羟基；卤化烷基；氨基；烷基氨基；芳基氨基；酰基；酰胺基；CN；NO2；N3；CH2OH；CONH2；CONR
24
R
25
；CO2R
24
；CH2OR
24
；NHCOR
24
；NHCO2R
24
；C1
‑
3烷硫基；硫酸酯；磺酸；磺酸酯；膦酸；磷酸酯；膦酸酯；单、二或三磷酸酯；三苯甲基；单甲氧基三苯甲基；R
24
SO；R
24
SO2；CF3S；CF3SO2；以及三烷基甲硅烷基；其中R
24
和R
25
各自独立地选自H和C1
‑
10烷基；R2选自2,6
‑
二烷基苯基、2,6
‑
二烷基
‑4‑
卤代苯基、2,6
‑
二环烷基苯基和2,6
‑
二环烷基
‑4‑
卤代苯基、以及：其中，Y每次出现时独立地选自C、N、S和O，其被任选地取代，其中任一任选的取代基独立地选自C1
‑
10烷基；C3
‑
6环烷基；羟基烷基；C1
‑
10烷氧基；C2
‑
10烯基；C2
‑
10炔基；C6
‑
C12芳基；芳基氧基；杂芳基；杂环基；卤基；羟基；卤化烷基；氨基；烷基氨基；芳基氨基；酰基；酰胺基；CN；NO2；N3；CH2OH；CONH2；CONR
24
R
25
；CO2R
24
；CH2OR
24
；NHCOR
24
；NHCO2R
24
；C1
‑
3烷硫基；硫酸酯；磺酸；磺酸酯；膦酸；磷酸酯；膦酸酯；单、二或三磷酸酯；三苯甲基；单甲氧基三苯甲基；R
24
SO；R
24
SO2；CF3S；CF3SO2；以及三烷基甲硅烷基；其中R
24
和R
25
各自独立地选自H和C1
‑
10烷基；R5选自：氢、卤基、氰基、酰胺、磺酰胺、酰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C5环烷基和C1‑
C6烷氧基，所述基团全部被卤基、氰基或C1‑
C6烷氧基任选地取代；并且R1经由碳原子直接键合至J，并且R2经由碳原子直接键合至相邻的氮。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是6元杂环基，其全部被任选地取代，其中任一任选的取代基独立地选自C1
‑
10烷基；C3
‑
6环烷基；羟基烷基；C1
‑
10烷氧基；C2
‑
10烯基；C2
‑
10炔基；C6
‑
C12芳基；芳基氧基；杂芳基；杂环基；卤基；羟基；卤化烷基；氨基；烷基氨基；芳基氨基；酰基；酰胺基；CN；NO2；N3；CH2OH；CONH2；CONR
24
R
25
；CO2R
24
；CH2OR
24
；NHCOR
24
；NHCO2R
24
；C1
‑
3烷硫基；硫酸酯；磺酸；磺酸酯；膦酸；磷酸酯；膦酸酯；单、二或三磷酸酯；三苯甲基；单
甲氧基三苯甲基；R
24
SO；R
24
SO2；CF3S；CF3SO2；以及三烷基甲硅烷基；其中R
24
和R
25
各自独立地选自H和C1
‑
10烷基。3.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是完全饱和的杂环基，其全部被任选地取代，其中任一任选的取代基独立地选自C1
‑
10烷基；C3
‑
6环烷基；羟基烷基；C1
‑
10烷氧基；C2
‑
10烯基；C2
‑
10炔基；C6
‑
C12芳基；芳基氧基；杂芳基；杂环基；卤基；羟基；卤化烷基；氨基；烷基氨基；芳基氨基；酰基；酰胺基；CN；NO2；N3；CH2OH；CONH2；CONR
24
R
25
；CO2R
24
；CH2OR
24
；NHCOR
24
；NHCO2R
24
；C1
‑
3烷硫基；硫酸酯；磺酸；磺酸酯；膦酸；磷酸酯；膦酸酯；单、二或三磷酸酯；三苯甲基；单甲氧基三苯甲基；R
24
SO；R
24
SO2；CF3S；CF3SO2；以及三烷基甲硅烷基；其中R
24
和R
25
各自独立地选自H和C1
‑
10烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是氮杂环基，其全部被任选地取代，其中任一任选的取代基独立地选自C1
‑
10烷基；C3
‑
6环烷基；羟基烷基；C1
‑
10烷氧基；C2
‑
10烯基；C2
‑
10炔基；C6
‑
C12芳基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢克，
申请(专利权)人：近都柏林之伊丽莎白皇后神圣及不可分割的三位一体学院之教务长，研究员和学者，
类型：发明
国别省市：