慢性咳嗽治疗用药物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其用于治疗慢性咳嗽，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。本发明专利技术的药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗慢性咳嗽：且用于治疗慢性咳嗽：且用于治疗慢性咳嗽：且用于治疗慢性咳嗽：

【技术实现步骤摘要】
慢性咳嗽治疗用药物
[0001]本申请是申请日为2019年10月4日、申请号为201980078229.8(国际申请号为PCT/JP2019/039275)、名称为“慢性咳嗽治疗用药物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种对于P2X受体、尤其是P2X3及/或P2X
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受体所参与的疾病的治疗。本专利技术尤其关于一种药物组合物，其用于治疗慢性咳嗽、急性咳嗽或持久性咳嗽，且含有P2X3及/或P2X
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受体拮抗剂。
[0003]【先前技术】
[0004]咳嗽为用以咳出痰或呼吸道内的异物的生物体防御反射之一，但若过度地持续则会导致生活质量(QOL，quality of life)的降低。于日本呼吸系统学会制作的与咳嗽相关的准则中，慢性咳嗽系定义为持续8周以上的咳嗽(非专利文献1)。作为慢性咳嗽的原因疾病，于日本认为咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma)、过敏性咳嗽(allergic cough)、胃食道逆流病、鼻窦支气管症候群的频度较高，亦包含原因疾病为多种的情形、或原因不明者(特发性)(非专利文献1
‑
4)。日本的慢性咳嗽的发病率虽然根据报告而有所不同，但视为2％～10％左右(非专利文献3、5
‑
8)。
[0005]并不存在针对慢性咳嗽被批准的药剂。于咳嗽治疗中，基本为尽可能地查明原因疾病，并进行与原因相应的特异性治疗(非专利文献1)。为了患者的体力的消耗或QOL的提高，业界使用作为非特异性镇咳治疗药的可待因或右美沙芬等(非专利文献1)。然而，中枢性的镇咳药亦抑制作为生物体防御机构所需的咳嗽，且便秘或睡意等副作用的表现亦较多(非专利文献2)，故而业界期待有效且安全，可长期给予的药剂(非专利文献1)。
[0006]已知ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)不仅作为细胞内的能量基质且于细胞外作为信息传递物质而发挥功能，若对人类或动物局部给予，则引发疼痛(非专利文献9)及人类因ATP的吸入而诱发咳嗽反射(非专利文献10
‑
12)。嘌呤受体之中，以ATP为配体的离子通道共轭型亚型被称为P2X受体，且已知有P2X1～P2X7的7种亚型(非专利文献13)。其中，P2X3受体主要于具有与感觉接受及传递相关的C纤维以及Aδ纤维的小型初级传入神经中表达，且提示该受体与咳嗽反射及疼痛较强地相关。
[0007]由P2X3受体活化所引起的咳嗽反射促进的机制考虑如下。若机械或化学地刺激分布于呼吸道壁表层的感觉神经末梢(Aδ或C纤维)，则释出ATP等媒介物，且观察到由该等所引起的P2X3受体的活化、致敏。认为，通过P2X3受体的活化所产生的信号主要经由作为迷走神经分支的下神经节(节状神经节)的神经放电而传递至延髄的咳嗽中枢，并引发咳嗽反应。
[0008]于人类、大鼠及小鼠的支气管C纤维、下神经节细胞中报告有P2X3受体的表达(非专利文献14
‑
17)。另外，报告称于使用豚鼠的肺组织的电生理学研究中，主要自肺、支气管等下呼吸道受到投射的下神经节的神经纤维中的动作电位系于ATP或作为P2X3受体选择性激动剂的αβ
‑
亚甲基ATP对肺组织的治疗中产生(非专利文献18)。进而，报告称该动作电位几乎被作为P2X受体拮抗剂的TNP(tris
‑
nonyl phenyl phosphite，亚磷酸三壬基苯酯)
‑
ATP及作为P2X3受体选择性抑制剂的工具化合物的AF
‑
353完全抑制(非专利文献19)，且提示ATP
‑
P2X3受体信号参与咳嗽反射机制。
[0009]已知于人体中亦因ATP的吸入而诱发咳嗽反射(非专利文献10
‑
12)。另外，报告称于作为伴有咳嗽症状的疾病而已知的特发性肺纤维化症患者或急性嗜酸性球性肺炎患者的支气管肺泡洗净液中，确认到高于健康成人的ATP量(非专利文献20、21)，提示于人体中ATP亦为诱发咳嗽的重要的媒介物之一。进而，观察到慢性咳嗽或哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者的ATP吸入诱发的咳嗽反射次数更多于健康成人(非专利文献10
‑
12)，故而亦提示于伴有咳嗽症状的疾病中，对于ATP的敏感性亢进。
[0010]另外，于专利文献1中作为P2X3/P2X
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受体选择性拮抗剂的(5
‑
({(3
‑
苯氧基苄基)[(1S)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑1‑
萘基]氨基}羰基)
‑
1,2,4
‑
苯三羧酸(A
‑
317491)抑制由α,βmATP所引起的肺迷走神经传入性C及A纤维的活性，提示对肺疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的治疗较有效，但未记载针对人类的咳嗽治疗的有效性。
[0011]另一方面，于非专利文献22中报告有作为P2X3及P2X
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拮抗剂的AF
‑
219(Gefapixant)的第2期临床试验结果，且记载有于慢性咳嗽患者中，白天的咳嗽频度与安慰剂组相比减少75％。另外，报告称于AF
‑
219给予患者中，作为有害现象，确认到味觉异常(Dysgeusia)为88％(24例中有21例)，味觉减退(Hypogeusia)为54％(24例中有13例)，且于全部患者中表现出某些与味觉相关的障碍。另外，报告称临床试验参加者中的6名因味觉障碍(味觉减退或味觉异常)而中止临床试验。
[0012]另外，于ClinicalTrials.gov中大量登录有AF
‑
219(MK
‑
7264、Gefapixant)的临床试验操作说明及其结果，例如，于识别编号NCT02612610中公布有于367人的候补患者之中，将253人随机分配为安慰剂、7.5mg、20mg或50mg的AF
‑
219的1天2次经口给予组，并确认了12周后的治疗效果的结果。该结果中，公布有作为有害现象之一，例如味觉异常(Dysgeusia)于各剂量群中确认到9.52％(7.5mg给予组、63例中有6例)、33.33％(20mg给予组、63例中有21例)、47.62％(50mg给予组、63例中有30例)。另外，关于该等临床试验结果之一部分，亦记载于专利文献2、3及非专利文献25中。
[0013]另一方面，于非专利文献23中公布有对于P2X2敲除小鼠、P2X3敲除小鼠、及P2X2/P2X3的双敲除小鼠的味觉官能评价结果。
[0014]作为P2X3及/或P2X
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受体拮抗剂，已知有咪唑并吡啶化合物(专利文献4)或噻唑取代苯甲酰胺化合物(专利文献5)等。另外，于ClinicalTrials.gov中公布进行有如下的慢性咳嗽治疗的临床试验，其使用有称为BLU<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗慢性咳嗽：[化学式1]2.如权利要求1的药物组合物，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。3.如权利要求1或2的药物组合物，其中实质上并未因给予上述药物组合物而伴有味觉障碍的副作用。4.如权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。5.如权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中1天给予1次。6.一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式2]7.如权利要求6的治疗方法，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。8.如权利要求6或7的治疗方法，其中实质上并未因给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。9.如权利要求6至8中任一项的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。10.如权利要求6至9中任一项的治疗方法，其中1天给予1次。11.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制造慢性咳嗽...

【专利技术属性】
技术研发人员：玉野龙太，葛西英理华，宫崎清香，钩克江，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：