用于治疗子宫内膜异位症的组合物和方法技术

本文提供了结合β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗子宫内膜异位症的组合物和方法
交叉引用
[0001]本申请要求2018年11月21日提交的美国临时申请号62/770,601的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。


[0002]本公开涉及药剂和用于施用此类药剂以治疗受试者的疾病或病况的方法、制剂和装置。提供的药剂之中包括可以抑制某些细胞蛋白质或功能的那些，包括β
‑
连环蛋白和Wnt的抑制剂。药剂可以包括治疗性肽和拟肽类药剂。所述方法的特征为治疗诸如子宫内膜异位症的病况提供各种优势，例如能够治疗或逆转子宫内膜异位症的根本病因并减少或消除施用激素疗法以改善与子宫内膜异位症相关的症状的需要。

技术介绍

[0003]子宫内膜异位症(EMS)影响约10％的女性和青少年：美国有超过740万女性，全世界有超过1.76亿女性。EMS是育龄期女性残疾和不孕的第一大原因；40％的不孕妇女患有EMS。诊断时的平均年龄为28岁。使人衰弱的症状包括痛经、慢性疼痛、性交疼痛和不孕症(Giudice,L.C.&Kao,L.C.,Lancet 364,1789
‑
1799)。除了人类的痛苦之外，对于美国的与症状相关的生产力损失和直接医疗成本每年超过900亿美元。EMS通过经血倒流发生，其中有活力的子宫内膜组织通过输卵管回流并进入腹膜腔。在那里，它附着在多个异体部位(例如输卵管、卵巢窝、腹膜壁、韧带和肠)并响应于激素(Sampson,J.A.,Am J Pathol3,93
‑
110 143,1927)。目前的疗法只能抑制症状，不能治愈。复发很常见，并且如果中止治疗，复发可能会很快发生。
[0004]基于激素的疗法用于改变排卵周期以减少经血倒流和治疗EMS症状。这些疗法包括雌激素/孕酮联合疗法、仅孕激素治疗或GnRH拮抗剂/激动剂(即“医学更年期”)，这会降低激素激活以抑制排卵；然而，这些疗法只会抑制EMS症状，并不能治愈疾病。停止治疗后，症状复发率为约70％(Selcuk,I.等人,Ger Gynecol Assoc 14,98
‑
103,2013)。通过激素调节管理EMS无法逆转现有的病变；不会阻碍由其他因素(例如，氧化应激或遗传)引起的病变的生长；受大多数患有EMS女性中发现的孕酮受体(PGR)耐药性的阻碍；并且伴随着不利的副作用。EMS的激素疗法的局限性导致疗效有限、对方案的依从性低以及需要进行侵入性手术。
[0005]虽然手术仍然是诊断和管理子宫内膜异位症的基本工具，但即使是手术也不能治愈；手术干预的主要目的是防止复发和减轻症状，从而消除对额外手术的需要或延长额外手术之间的时间。
[0006]因此，对于EMS需要非激素、非手术性的治疗。

技术实现思路

[0007]本文提供了包含具有式X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
X9‑
X
10
‑
X
11
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X
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X
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X
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X
15
‑
X
16
的
氨基酸序列的肽和拟肽类药剂，其中：X1为M或空；X2为S、I、G、T、A、L或空；X3为R、K或空；X4为带正电荷的氨基酸、瓜氨酸、Orn、D、E、8
‑
氨基辛酸或具有4至12个碳的氨基羧酸；X5为M、正亮氨酸、Orn、D、E、K、H、R、K、8
‑
氨基辛酸、具有4至12个碳的氨基羧酸或空；X6为W、Y、F或N
‑
甲基A；X7为F、I、L、Chg、Cha或Tle；X8为L、I或A；X9为L、I或A；X
10
为C、S、A、Abu、C(me)或S(Bzl)；X
11
为F、H、A、K、E、Chg、Cng或Orn；X
12
为W、Y、A或F；且X
13
为G、GABA或空。
[0008]本文提供了包含具有式R
‑
X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
X9‑
X
10
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X
11
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X
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X
13
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X
14
‑
X
15
‑
X
16
的氨基酸序列的肽和拟肽类药剂，其中：R是NH2、乙酰化物、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、C1‑
C8烃、C1‑
C8脂肪酸或空；X1为M、G、β丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或空；X2为W、N
‑
甲基W、R、Y、F、瓜氨酸或K；X3为P、W、N
‑
甲基
‑
W、N
‑
乙基
‑
W、N
‑
甲基A、N
‑
乙基A、L、Pip、Aib、Y或F；X4为E、Q、N或D；X5为S、α甲基S、K、D、Orn、T或E；X6为I、Chg、H或L；X7为L或I；X8为D、N、E或Q；X9为D、E、K、Q或Orn；X
10
为H或甲基
‑
H；X
11
为V、α甲基V、Chg、L、I或正缬氨酸；X
12
为Q、Aib、S、R或N；X
13
为R、K、瓜氨酸、Orn、D或E；X
14
为V、I、L或正缬氨酸；X
15
为W、Y或F；且X
16
为R、G或空。
[0009]本文提供了包含SEQ ID NO:1
‑
SEQ ID NO:500中任一个的氨基酸序列的肽和拟肽类药剂。
[0010]本文提供了肽和拟肽类药剂，其包含与SEQ ID NO:1
‑
SEQ ID NO:500中任一个具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
[0011]在一些实施方案中，肽结合β
‑
连环蛋白。在一些实施方案中，肽是β
‑
连环蛋白抑制剂。在一些实施方案中，肽是β
‑
连环蛋白易位至细胞核的抑制剂。在一些实施方案中，肽防止β
‑
连环蛋白充当为致癌基因、基质金属蛋白酶9(MMP9)或氯化物C3通道(ClC
‑
3)的转录因子。在一些实施方案中，肽防止子宫内膜异位症(EMS)细胞的转化、侵入、迁移、纤维化或其任何组合。在一些实施方案中，肽阻止β
‑
连环蛋白与雌激素受体(ESR1)结合。在一些实施方案中，肽不降低β
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种肽，包含具有式X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
X9‑
X
10
‑
X
11
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X
12
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X
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X
14
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X
15
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X
16
的氨基酸序列，其中：X1为M或空；X2为S、I、G、T、A、L或空；X3为R、K或空；X4为带正电荷的氨基酸、瓜氨酸、Orn、D、E、8
‑
氨基辛酸或具有4至12个碳的氨基羧酸；X5为M、正亮氨酸、Orn、D、E、K、H、R、K、8
‑
氨基辛酸、具有4至12个碳的氨基羧酸或空；X6为W、Y、F或N
‑
甲基A；X7为F、I、L、Chg、Cha或Tle；X8为L、I或A；X9为L、I或A；X
10
为C、S、A、Abu、C(me)或S(Bzl)；X
11
为F、H、A、K、E、Chg、Cng或Orn；X
12
为W、Y、A或F；且X
13
为G、GABA或空。2.一种肽，包含具有式R
‑
X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
X9‑
X
10
‑
X
11
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X
12
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X
13
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X
14
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X
15
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X
16
的氨基酸序列，其中：R为NH2、乙酰化物、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、C1‑
C8烃、C1‑
C8脂肪酸或空；X1为M、G、β丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或空；X2为W、N
‑
甲基W、R、Y、F、瓜氨酸或K；X3为P、W、N
‑
甲基
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W、N
‑
乙基
‑
W、N
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甲基A、N
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乙基A、L、Pip、Aib、Y或F；X4为E、Q、N或D；X5为S、α甲基S、K、D、Orn、T或E；X6为I、Chg、H或L；X7为L或I；X8为D、N、E或Q；X9为D、E、K、Q或Orn；X
10
为H或甲基
‑
H；X
11
为V、α甲基V、Chg、L、I或正缬氨酸；X
12
为Q、Aib、S、R或N；X
13
为R、K、瓜氨酸、Orn、D或E；X
14
为V、I、L或正缬氨酸；X
15
为W、Y或F；且X
16
为R、G或空。3.根据权利要求1或2所述的肽，包含SEQ ID NO:1
‑
SEQ ID NO:500中任一个的氨基酸序列。4.根据权利要求1或2所述的肽，包含与SEQ ID NO:1
‑
SEQ ID NO:500中任一个具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。5.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽结合β
‑
连环蛋白。
6.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽是β
‑
连环蛋白抑制剂。7.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽是β
‑
连环蛋白易位至细胞核的抑制剂。8.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽防止β
‑
连环蛋白充当为致癌基因、基质金属蛋白酶9(MMP9)或氯化物C3通道(ClC
‑
3)的转录因子。9.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽防止子宫内膜异位症(EMS)细胞的转化、侵入、迁移、纤维化或其任何组合。10.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽防止β
‑
连环蛋白与雌激素受体(ESR1)结合。11.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽不降低β
‑
连环蛋白的膜活性。12.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽不降低β
‑
连环蛋白E
‑
钙粘蛋白结合。13.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽防止致癌转录因子活性。14.根据权利要求5所述的肽，其中所述肽以小于50uM的EC
50
抑制Wnt通路活性。15.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述肽是非天然存在的。16.根据权利要求1或2中任一项所述的肽，其中所述肽是环化肽或双环肽。17.根据权利要求16所述的肽，其中所述肽用Cys
‑
Cys二硫键环化。18.根据权利要求16所述的肽，其中所述肽用酰胺键环化。19.根据权利要求18所述的肽，其中所述酰胺键在N
‑
末端和...

【专利技术属性】
技术研发人员：塔尼娅，
申请(专利权)人：恩多梅特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：