结合表观遗传调控和免疫检查点阻断的药物递送制造技术

本文公开了包含双生物响应水凝胶的组合物及其使用方法。物及其使用方法。物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合表观遗传调控和免疫检查点阻断的药物递送
[0001]本申请要求2019年3月4日提交的美国临时申请号62/813,442的权益，该美国临时申请全文以引用方式并入本文。

技术介绍

[0002]程序性死亡
‑
1(PD
‑
1)受体在多种免疫细胞上表达，所述免疫细胞包括活化的CD8
+
T细胞。PD
‑
1与其配体PD
‑
L1/PD
‑
L2在肿瘤细胞(诸如黑素瘤细胞)上的相互作用可导致T细胞无能，阻碍抗癌免疫应答。因此，通过抗PD
‑
1(aPD1)或抗PD
‑
L1抗体(aPDL1)阻断PD
‑
1/PD
‑
L1途径可以恢复耗尽的T细胞并增强黑素瘤或其他癌症患者的抗肿瘤免疫应答。然而，尽管PD
‑
1/PD
‑
L1阻断疗法取得了相当大的成功，但这些抗体作为单一治疗剂的使用通常仅限于一部分患者。几种免疫逃避机制可以解释上述现象，所述免疫逃避机制包括肿瘤相关抗原(TAA)的缺失、免疫抑制细胞的浸润，诸如髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)。所需要的是通过免疫抑制途径减少T细胞耗尽的新方法和组合物。

技术实现思路

[0003]本专利技术公开了涉及生物响应水凝胶的方法和组合物。
[0004]在一个方面，本文公开了生物响应水凝胶，其包含第一治疗剂和工程化颗粒，其中所述工程化颗粒包含第二治疗剂。
[0005]本文还公开了任何前述方面的生物响应水凝胶，其中第一治疗剂或第二治疗剂中的一者包含阻断抑制剂(诸如，例如，PD
‑
1/PD
‑
L1、CTLA
‑
4/B7
‑
1/2和/或CD47/SIRPα抑制剂)，且其余治疗剂包含低甲基化剂(HMA)(诸如，例如，泽布拉林(Zebularine)(Zeb)、5
‑
氮杂胞苷(AC)、5
‑
氮杂
‑
2'
‑
脱氧胞苷(地西他滨，DAC)、5
‑
氟
‑
2'
‑
脱氧胞苷(5
‑
F)、N
‑
邻苯二甲酰
‑
L
‑
色氨酸、(S)
‑2‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酸(RG
‑
108)、瓜德希他滨(SGI
‑
110)、肼苯哒嗪表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、MG98、5
‑
氮杂
‑
4'
‑
硫代
‑
2'
‑
脱氧胞苷(Aza
‑
TdC)、或普鲁卡因)。
[0006]在一个方面，本文公开了任何前述方面的生物响应水凝胶，其中所述生物响应水凝胶包含生物响应支架，所述生物响应支架一经暴露于肿瘤微环境内的因子，即将第一治疗剂和工程化颗粒释放到所述微环境中(诸如，例如，活性氧(ROS)可降解水凝胶)。在一个方面，水凝胶可包含交联的聚乙烯醇(PVA)和N1‑
(4
‑
二羟硼基苄基)
‑
N3‑
(4
‑
二羟硼基苯基)
‑
N1,N1,N3,N3‑
四甲基丙烷
‑
1,3
‑
二铵(TSPBA)。
[0007]本文还公开了任何前述方面的生物响应水凝胶，其中所述工程化颗粒包含pH响应性材料(诸如，例如，葡聚糖、CaCO3、壳聚糖、透明质酸、以及它们的聚合物，包括例如葡聚糖单体的聚合物(例如m
‑
葡聚糖单体的聚合物)。
[0008]在一个方面，本文公开了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用任何前述方面的生物响应水凝胶。
[0009]在一个方面，本文公开了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用生物响应水凝胶和工程化颗粒；其中生物响应水凝胶包含第一治疗剂；并且其中颗粒包含
第二治疗剂。在一个方面，生物响应水凝胶和工程化颗粒同时施用。在一个方面，包含第二治疗剂的工程化颗粒封装在生物响应水凝胶中。
[0010]本文也公开了任何前述方面的治疗癌症的方法，其中水凝胶向肿瘤微环境中释放第一治疗剂和/或工程化颗粒达至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。在一个方面，将第一治疗剂和工程化颗粒以相同或不同的速率从水凝胶中释放。
[0011]在一个方面，本文公开了治疗受试者的癌症的方法，所述方法进一步包括向受试者施用不同于第一和第二治疗剂的抗癌剂。在一些方面，抗癌剂可包含在生物响应水凝胶中。
[0012]本文还公开了任何前述方面治疗癌症的方法，其中所述癌症包括低PD
‑
L1表达的癌症或选自由黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部癌和膀胱癌组成的组的非免疫原性癌症。
[0013]本文还公开了在患有癌症的受试者的肿瘤中诱导阻断抑制剂敏感性的方法，其包括向受试者施用任何前述方面所述的生物响应水凝胶(诸如，例如，包含第一治疗剂和工程化颗粒的生物响应水凝胶，其中所述工程化颗粒包含第二治疗剂；并且其中所述治疗剂中的一者包含低甲基化剂(HMA)且另一者治疗剂包含免疫阻断抑制剂)。
附图说明
[0014]并入本说明书并构成本说明书一部分的附图示出了几个实施例，并且与说明书一起示出了所公开的组合物和方法。
[0015]图1A、图1B、图1C、图1D、图1E和图1F示出了可注射原位形成的ROS/H
+
双生物响应凝胶库的示意图和表征。图1A示出了说明使用ROS/H
+
响应支架的表观遗传调控和免疫检查点阻断(ICB)疗法的组合策略的示意图。图1B示出了通过动态光散射(DLS)和借助透射电子显微镜(TEM)的形态观察而测量的装有aPD1的CaCO3纳米颗粒(aPD1
‑
NPs)的粒径分布。比例尺：100nm。图1C示出了装有aPD1
‑
NPs的水凝胶的代表性冷冻扫描电镜术(Cyro
‑
SEM)图像。比例尺：500nm。图1D示出了来自在含或不含1mM H2O2的PBS缓冲液(pH 7.4)中孵育的水凝胶中的Zeb的释放曲线。图1E示出了来自在含/不含1mM H2O2的PB缓冲液(pH 7.4或pH 6.5)中孵育的装有NP的凝胶库中的aPD1的释放曲线。数据表示为平均值
±...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生物响应水凝胶，其包含第一治疗剂和工程化颗粒，其中所述工程化颗粒包含第二治疗剂。2.根据权利要求1所述的生物响应水凝胶，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂中的一者包含阻断抑制剂且其余的治疗剂包含低甲基化剂(HMA)。3.根据权利要求2所述的生物响应水凝胶，其中所述阻断抑制剂为PD
‑
1/PD
‑
L1阻断抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述PD
‑
1/PD
‑
L1阻断抑制剂选自由纳武单抗、派姆单抗、皮地珠单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和BMS
‑
936559组成的组。5.根据权利要求2所述的生物响应水凝胶，其中所述阻断抑制剂为CTLA
‑
4/B7
‑
1/2阻断抑制剂。6.根据权利要求5所述的生物响应水凝胶，其中所述CTLA
‑
4/B7
‑
1/2阻断抑制剂包含易普利单抗。7.根据权利要求2所述的生物响应水凝胶，其中所述阻断抑制剂为CD47/SIRPα阻断抑制剂。8.根据权利要求7所述的生物响应水凝胶，其中所述CD47/SIRPα阻断抑制剂选自由Hu5F9
‑
G4、CV1、B6H12、2D3、CC
‑
90002和TTI
‑
621组成的组。9.根据权利要求2所述的生物响应水凝胶，其中所述HMA包括泽布拉林(Zeb)、5
‑
氮杂胞苷(AC)、5
‑
氮杂
‑
2'
‑
脱氧胞苷(地西他滨，DAC)、5
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氟
‑
2'
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脱氧胞苷(5
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F)、N
‑
邻苯二甲酰
‑
L
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色氨酸、(S)
‑2‑
(1,3
‑
二氧代异吲哚啉
‑2‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙酸(RG
‑
108)、瓜德希他滨(SGI
‑
110)、肼苯哒嗪表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、MG98、5
‑
氮杂
‑
4'
‑
硫代
‑
2'
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脱氧胞苷(Aza
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TdC)或普鲁卡因。10.根据权利要求1所述的生物响应水凝胶，其中所述生物响应水凝胶包含生物响应支架，所述生物响应支架一经暴露于肿瘤微环境内的因子，即将所述第一治疗剂和所述工程化颗粒释放到所述微环境中。11.根据权利要求10所述的生物响应水凝胶，其中所述生物响应水凝胶包含活性氧(ROS)可降解水凝胶。12.根据权利要求11所述的生物响应水凝胶，其中所述生物响应水凝胶包含交联的聚乙烯醇(PVA)和N1‑
(4
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二羟硼基苄基)
‑
N3‑
(4
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二羟硼基苯基)
‑
N1,N1,N3,N3‑
四甲基丙烷
‑
1,3
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二铵(TSPBA)。13.根据权利要求1所述的生物响应水凝胶，其中所述工程化颗粒包含pH响应性材料。14.根据权利要求13所述的生物响应水凝胶，其中所述工程化颗粒包含葡聚糖、CaCO3、壳聚糖、透明质酸、以及它们的聚合物。15.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1至14中任一项所述的生物响应水凝胶。16.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用生物响应水凝胶和工程化颗粒；其中所述生物响应水凝胶包含第一治疗剂；并且其中所述颗粒包含第二治疗剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂中的一者包含阻断抑制剂且其余的治疗剂包含低甲基化剂(HMA)。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述阻断抑制剂为PD
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1/PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：顾臻，阮慧彤，胡全银，
申请(专利权)人：北卡罗莱纳州立大学，
类型：发明
国别省市：