一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型制造技术

本发明专利技术名称为一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型。属于药物制剂技术领域。具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活性成份、包含水溶性酸的固体剂型。本发明专利技术制备的瑞德西韦固体剂型提高了溶出度和生物利用度，对于轻中度患者服用方便，增加了患者用药的顺应性，有较大的临床应用价值；此外，本发明专利技术制备的含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型质量稳定、可控，便于工业化生产。便于工业化生产。便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活 性成份、含有水溶性酸的固体剂型。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒(COVID
‑
19)，与严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS
‑
CoV)存 在密切的亲缘关系。目前，尚无针对这种新病毒的特异性治疗方法。因此，迫切需要找到有 效的抗病毒药物来对抗这种疾病。
[0003]瑞德西韦即Remdesivir是美国制药企业吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药物，起初被计 划用来治疗埃博拉病毒，前期细胞实验与动物实验显示，其可通过抑制RNA聚合酶从而对 SARS冠状病毒和MERS冠状病毒产生良好的抗病毒活性。2018年11月，为应对埃博拉疫 情，刚果(金)在世卫组织倡议下启动了临床对照试验，测试Remdesivir、MAb114、 REGN
‑
EB3和Zmapp等4款新药的疗效。这场竞赛只花了9个月时间就决出胜负。由 于REGN
‑
EB3和mAb
‑
114的领先优势十分明显，委员会在2019年8月决定提前结束 试验，将两款药物大范围推广。瑞德西韦由此早早退出抗击埃博拉的战役。不过，在此 期间，吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用，包括冠状病毒，为此次“复出
”ꢀ
埋下了伏笔。
[0004]值得一提的是，瑞德西韦GS
‑
5734的原型药是GS
>‑
441524，该药是FDA批准的兽 药，已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗，这种病很少见但致命，是由猫冠状病毒引起。 瑞德西韦目前被认为是最有可能实现抑制新冠病毒的潜在药物，在治疗新型冠状病毒肺炎 (COVID
‑
19)的最有潜力的药物之一。2020年5月7日，吉利德科学宣布，日本厚生劳动 省(MHLW)已通过特殊审批途径，批准(注射用瑞德西韦)作为SARS
‑
CoV
‑
2感 染的治疗药物；10月8日吉利德科学公布了注射用瑞德西韦三期临床数据，这些数据来自美 国国家过敏和传染病研究所(NIAID)领导的生物随机双盲安慰剂对照的3期研究，涵盖了 全球约1060例住院患者。数据显示，接受注射用瑞德西韦治疗的住院患者平均恢复时间快了 五天，而患有严重疾病的患者则快了七天，而这些重病患者占研究总数的85％。2020年10 月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的注射用瑞德西韦用于治疗新冠住 院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
[0005]瑞德西韦是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物，能抑制RNA依赖性的RNA 聚合酶(RNA
‑
dependent RNA
‑
polymerases，RdRp)，活性成分GS
‑
5734为1'
‑
氰基腺苷类 似物的氨基磷酸酯前体药，在细胞内代谢生成活性的三磷酸形式
‑
NTP。瑞德西韦作为 单磷酸前药可以通过将单磷酸输送到细胞中并有效地绕过限速第一磷酸化步骤来显著 提高母体核苷的效力。结构中苯酚和氨基酸酯掩盖了单磷酸基团的负电荷，使其能够方 便地被动渗透到细胞中。胞内酯酶(如羧基酯酶
‑
1和组织蛋白酶A)将酯分解为羧基结构， 然后继续分解为单磷酸核苷，最后被磷酸化为三磷酸核苷发挥抗病毒效果。
[0006]瑞德西韦的化学名称：(2S)
‑2‑
((S)
‑
(((2R,3S,4R,5R)
‑5‑
(4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑7‑
基)
ꢀ‑5‑
氰基
‑
3,4
‑
二羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基苯氧基磷酰基)氨基)丙
酸
‑2‑
乙基丁酯，分子式 C
27
H
35
N6O8P，分子量602.58。结构式如下式I：
[0007][0008]瑞德西韦LogP为2.2，pKa为3.1，水性介质中溶解度较差。瑞德西韦目前临床使用的 剂型为冻干粉针剂或注射液，规格100mg，需静脉输注给药，起效快，适用于病情严重的危 重患者。FDA提示瑞德西韦可能存在的副作用包括：肝酶水平升高，过敏反应包括血压和心 率的变化、低血氧、发烧、呼吸急促、气喘、肿胀(如嘴唇、眼周、皮下)、皮疹、恶心、 出汗或发抖。对于轻中度患者，急需开发一种服用方便，增加患者用药顺应性的瑞德西韦口 服给药剂型。
[0009]目前临床使用的注射用瑞德西韦存在以下缺点：1.处理不当易产生全身性或局部性感 染；2.药物过量或滴注过快，易产生不良反应，甚至危及生命；3.持续性的过量输注，易造 成循环负荷过重，或电解质失衡；4.医源性疾病的增多。因此，急需开发一种处方工艺可操 作性强、制备工艺简单、溶出度高及体内吸收生物利用度高的瑞德西韦口服制剂。
[0010]本专利技术制备的瑞德西韦固体剂型含有水溶性酸，伴随给药减小胃pH的药剂会改变瑞德 西韦的溶解性，进而提高体内吸收。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供一种含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，以方便轻中度患者服用，增加患者的 用药顺应性，具有较大的临床应用价值；此外，本专利技术制备得到的含水溶性酸的瑞德西韦口 服剂型质量稳定、可控，便于工业化生产。
[0012]本专利技术的含水溶性酸的瑞德西韦口服剂型，比不含水溶性酸的普通片剂溶出度高，体内 吸收生物利用度更高，具有更好的临床应用前景。
[0013]本专利技术提供一种固体剂型，包含如下组份：
[0014](i)活性成份瑞德西韦；
[0015](ii)水溶性酸、或上述水溶性酸的水合物或酸盐形式；所述的水溶性酸选自酒石酸、富 马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及
[0016](iii)药学上可接受的其他辅料，包含填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0017]在一个实施方案中，水溶性酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸或柠檬酸。在另一个优选的 实施方案中，水溶性酸为酒石酸。
[0018]本专利技术的一个实施方案中，水溶性酸在本专利技术的固体剂型中的重量百分比为5
‑
70％。在 一个优选的实施方案中，水溶性酸在本专利技术的固体剂型中的重量百分比为7
‑
50％。
[0019]药学上可接受的其他辅料，包含填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂在本专利技术的固 体剂型中的重量百分比为10
‑
90％。在一个优选的实施方案中，填充剂在本专利技术的固
体剂型中 的重量百分比为30
‑
60％。
[0020]填充剂选自糖醇类、纤维素类或淀粉类中的一种或几种。在一个优选的实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种固体剂型，包含如下组份：(i)活性成份瑞德西韦；(ii)水溶性酸、或上述水溶性酸的水合物或酸盐形式；所述的水溶性酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及(iii)药学上可接受的其他辅料，包含填充剂、崩解剂和润滑剂，优选地，其中所述水溶性酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸或柠檬酸；更优选地，其中所述水溶性酸为酒石酸。2.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述水溶性酸在所述固体剂型中的重量百分比为5
‑
70％，优选7
‑
50％。3.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述填充剂在所述固体剂型中的重量百分比为10
‑
90％，优选30
‑
60％；优选地，其中所述填充剂选自糖醇类、纤维素类或淀粉类中的一种或几种；其中所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇或木糖醇，优选喷雾干燥的甘露醇；其中所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素或硅化微晶纤维素，优选微晶纤维素；其中所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉或预胶化淀粉，优选预胶化淀粉；进一步优选地，其中所述填充剂为甘露醇与微晶纤维素以1:1
‑
4:1比例的混合物。4.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述崩解剂在所述固体剂型中的重量百分比为1
‑
15％；优选地，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉或土豆淀粉中的一种或几种；更优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠。5.根据权利要求1所述的固体剂型，其中所述润滑剂在所述固体剂型中的重量百分比为0.5
‑
5％；优选地，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵娜娜，郑晓清，杨清敏，张晶，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：