中和1型干扰素的FC融合蛋白及其用途制造技术

本发明专利技术涉及中和1型干扰素的FC融合蛋白及其用途，更具体地说，涉及:包含干扰素受体片段或抗体FC片段的单体在其中结合的二聚体型多肽；其制备方法；以及包含其的药物组合物。本发明专利技术的中和1型干扰素的FC融合蛋白阻断1型干扰素和干扰素受体之间的结合，并且具有抑制干扰素的信号传导和生物活性的优异能力，从而能够有效治疗由1型干扰素介导的疾病。有效治疗由1型干扰素介导的疾病。有效治疗由1型干扰素介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中和1型干扰素的FC融合蛋白及其用途


[0001]本申请要求于2018年12月24日提交的韩国专利申请第10
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2018
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0168801号的优先权，其说明书通过引用将它们全部并入本文。
[0002]本专利技术涉及中和1型干扰素的Fc融合蛋白及其用途，更具体地，涉及一种包含干扰素受体片段或抗体Fc片段的单体在其中结合的二聚体多肽及其制备方法，以及一种包含所述二聚体多肽的用于预防或治疗与1型干扰素或干扰素诱导基因异常表达有关的疾病的组合物。

技术介绍

[0003]I型干扰素(IFN)(IFN
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α、IFN
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β、IFN
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ω、IFN
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τ)是一组结构相关的细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。人IFNa基因座有两个亚组。第一个亚组有14个非等位基因和4个具有至少80％同一性的假基因。第二个亚组，αII或omega(ω)，有1个功能基因和5个与IFNα基因具有70％同一性的假基因。IFNα的亚型具有不同的比活度，但表现出相同的生物学谱和相同的细胞受体。干扰素β(IFNβ)由单个基因编码，与IFNα基因具有近50％的同一性。由活化的淋巴细胞产生的干扰素γ与α/β干扰素没有同一性，并且不与其受体发生反应。
[0004]所有人类I型IFN都与细胞表面受体(IFNα受体，IFNAR)结合，该受体由两种跨膜蛋白IFNAR
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1和IFNAR
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2组成。IFNAR
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1对于IFNAR复合物的高亲和力结合和不同的特异性是必不可少的。虽然每种I型IFN亚型的功能差异尚未阐明，但据认为，每种亚型对IFNAR受体成分表现出不同的作用，可能导致多种信号传导。
[0005]对I型IFN功能的早期研究集中在对病毒感染的先天防御。然而，最近的研究将I型IFN作为适应性免疫反应中的有效免疫调节细胞因子。特别是，I型IFN已被证明可以促进Th1通路中原生T细胞的突变，增加抗体的产生，并支持记忆T细胞的功能活性和存活。
[0006]最近的几组研究表明，IFN
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α可以增强树突细胞(DC)的成熟或活化。此外，在许多自身免疫疾病相关文献中已经描述了I型干扰素表达的增加。
[0007]对此研究最多的例子是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(Paulis等(1987)Lancet 2:1423)、系统性红斑狼疮(SLE)(Hooks等(1982)Arthritis Rheum 25:396)、干燥综合征(Lee Hong
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Yau等(2013)Autoimmun Rev 12(5):558
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66)、炎性肌炎(Beckler等(2007)Mol Med13(1
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2):59
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68.)和类风湿性关节炎(RA)，其中IFN
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β发挥更重要的作用(Herzzog等人(1988)Clin Immunol Immunopathol 48:192，Hopkins和Meggle(1988)Clin Exp Immunol73:88，Alvin和Miller(1984)Arthritis Rheum 27:582)，这都与IFNα水平升高有关。
[0008]此外，据报道，作为1型干扰素的代表类型，干扰素α的给药会加剧银屑病和多发性硬化症患者的基础疾病，并在没有自身免疫疾病经验的患者中诱发SLE样症状。干扰素α也已显示出在正常小鼠中诱发肾小球肾炎，并加速NZB/W小鼠伴随性自身免疫疾病的发展。此外，在某些情况下，IFN
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α疗法已被证明会引起不良副作用，包括发烧和神经紊乱。
[0009]虽然1型IFN具有多样性，而且在最近对SLE患者的研究中，不仅是IFN
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α，而且IFN
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β也是粘膜皮肤病的病因，但存在的问题在于对1型干扰素介导的疾病的治疗仅集中于单独的IFN
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α，如疫苗(IFN
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kinoid)或抗IFN
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α单克隆中和抗体(Sifalimumab、Rontalizumab、AGS
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009)治疗。此外，此类中和抗体的问题在于它们不能中和与干扰素的两种不同受体结合的所有部分，并且仅对IFNAR1或IFNAR2具有结合能力。为了弥补这个问题，阿尼鲁单抗(MAbs.2015Mar
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Apr；7(2):428
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439.)正在被开发，其与I型IFN受体IFNAR1特异性结合并具有中和能力。然而，这些中和抗体疗法在1型干扰素的多种信号传导机制中的特点预计将无法从体内清除1型干扰素和复杂的信号传导机制，例如由IFNAR1(Nat Immunol.2013Sep；14(9):901
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7.)或IFNAR2(Sci Signal.2014May 27；7(327):ra50.；PLoS One.2017；12(8):e0182866.)介导的非经典途径，而不是由IFNAR1和IFNAR2介导的经典途径。
[0010]专利技术详述
[0011]技术问题
[0012]本专利技术的专利技术人在开发1型干扰素介导疾病的治疗的同时完成了本专利技术，因为证实了包含干扰素受体1片段和干扰素受体2片段的二聚体型多肽不仅结合1型干扰素，还显著抑制治疗过程中信号传导机制启动和生物活性的抑制作用。
[0013]因此，本专利技术的目的在于提供
[0014]一种二聚体多肽，其中包含干扰素受体片段或抗体Fc片段的单体在所述二聚体多肽中结合，
[0015]其中该单体是选自(i)、(ii)和(iii)的多肽：
[0016](i)包含干扰素受体1(IFNAR1)片段和抗体Fc片段的单体；
[0017](ii)包含干扰素受体2(IFNAR2)片段和抗体Fc片段的单体；及
[0018](iii)抗体Fc片段。
[0019]本专利技术的另一个目的是提供一种编码所述多肽的多核苷酸。
[0020]本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述多核苷酸的载体。
[0021]本专利技术的另一目的是提供一种用所述载体转化的宿主细胞。
[0022]本专利技术的另一个目的是提供一种制备该多肽的方法，包括：
[0023](a)提供宿主细胞；
[0024](b)培养所提供的细胞；以及
[0025](c)通过从细胞或培养基中回收多肽来制备多肽。
[0026]本专利技术的另一目的是，
[0027]提供一种用于预防或治疗1型干扰素介导的疾病或病症的药物组合物，其包括作为活性成分的多肽。
[0028]还提供一种用于预防或治疗1型干扰素介导的疾病或病症的药物组合物，其由作为活性成分的多肽组成。
[0029]还提供一种用于预防或治疗1型干扰素介导的疾病或病症的药物组合物，其主本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种二聚体多肽，其中包含干扰素受体片段或抗体Fc片段的单体在所述二聚体多肽中结合，其中所述单体为选自(i)、(ii)和(iii)的多肽：(i)包含干扰素受体1(IFNAR1)片段和抗体Fc片段的单体；(ii)包含干扰素受体2(IFNAR2)片段和抗体Fc片段的单体；和(iii)抗体Fc片段。2.根据权利要求1的二聚体多肽，其中所述多肽中和1型干扰素。3.根据权利要求1的二聚体多肽，其中所述多肽包含(I)和(ii)。4.根据权利要求1的二聚体多肽，其中所述干扰素受体1片段包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。5.根据权利要求1的二聚体多肽，其中所述干扰素受体2片段包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。6.根据权利要求1所述的二聚体多肽，其中所述抗体Fc片段包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。7.一种编码权利要求1的多肽的多核苷酸。8.一种包含权利要求7的多核苷酸的载体。9.一种用权利要求8的载体转化的宿主细...

【专利技术属性】
技术研发人员：慎英基，李世炯，金成洙，
申请(专利权)人：碌园BIO融合研究财团，
类型：发明
国别省市：