用于治疗皮肤病的方法和组合物技术

公开了用于治疗由炎症介导的皮肤病的组合物和方法，所述炎症是由微生物、自身免疫性、过敏性、代谢性、肿瘤性和物理因素和损伤(刀伤、烧伤、紫外线和辐射)引起的。在一个方面，本文公开的组合物和方法还可以用于增强对象中在感染的皮肤和皮下组织中的微生物的清除。本文还公开了用于减少患有炎症介导的皮肤病的对象细胞中应激反应转录因子和代谢转录因子水平的组合物和方法。水平的组合物和方法。水平的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤病的方法和组合物
[0001]本申请要求2018年9月20日提交的美国临时申请第62/733997号和2018年9月14日提交的美国临时专利申请第62/731394号的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
I.
技术介绍

[0002]美国和全世界的数百万人患有皮肤疾病。在美国，2013年约有8500万美国人因为至少一种皮肤疾病而看医生。24种皮肤类别中有一半具有致命的后果，皮肤疾病的直接医疗费用估计为460亿美元。炎症是由微生物损伤、自身免疫性损伤、过敏性损伤、组成性损伤、代谢性损伤、物理性损伤和肿瘤损伤所导致的皮肤疾病的基本机制(见表1)。
[0003]表1.炎症介导的皮肤疾病
[0004][0005]*脂溢性皮炎由代谢性炎症和微生物炎症共同介导
[0006]包含皮肤角质细胞、上皮细胞和黑素细胞的非免疫细胞形成皮肤的最外层，皮肤的最外层还包含毛囊。这些细胞易受炎症损伤。另一种非免疫细胞类型，内皮细胞，包含小、中、大血管的最内层。这些非免疫细胞不仅提供了重要的“屏障”功能，而且是识别炎症的外因和内因的第一线哨兵。非免疫细胞与战略性定位的巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤(NK)细胞和第1、2和3组的先天淋巴细胞(ILC)一起，提醒免疫细胞存在引起炎症的刺激物，并调节炎症反应。免疫细胞包括多形核白细胞，也称为粒细胞，其被分为嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。也从髓系祖细胞进化而来的单核巨噬细胞包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。淋巴细胞包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤T细胞和ILC。炎症损伤，例如微生物菌剂、过敏原、自身抗原、过多的代谢物和以佛波醇
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肉豆蔻酸
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乙酸酯
(PMA，也称为佛波酯)为代表的化学品，会引发信号转导途径的激活，该信号转导途径招募应激反应转录因子(SRTF)和代谢转录因子(MTF)，如固醇调节元件结合蛋白(SREBP)1和2以及碳水化合物调节元件结合蛋白(CHREBP)。这些促炎和代谢反式激活因子通过称为输入蛋白α和β的转运梭(transport shuttle)运送至细胞核(图1A和图B)。促炎信号级联反应在细胞核中达到顶点，并诱导基因组的大范围重组。MTF被膳食脂肪和糖的过量摄入所激活。结果，产生了多种炎症介质。它们吸引产生自身炎症介质的免疫细胞，从而增强和维持皮肤和周围组织中的炎症反应。随即发生皮肤损伤。它是由炎症类型塑造的(表1)。
[0007]在由微生物炎症介导的皮肤疾病中，脓肿和疖(“疖肿”)最常由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)所引起。这些疾病可以传给其他家族成员，并会复发，特别是在患有慢性基础疾病如糖尿病、肥胖和血液病的患者中。影响1％至3％一般人群的脂溢性皮炎与皮脂生成增加以及马拉色酵母菌(Malassezia yeast)与金黄色葡萄球菌的慢性感染有关。用病原体导向的抗微生物疗法来治疗由微生物炎症介导的其他皮肤疾病如脓疱病和由于链球菌(Streptococcus spp.)引起的坏死性筋膜炎。然而，局部或全身性炎症对皮肤结构完整性造成了间接伤害。在一些情况下，微生物炎症阻碍了抗微生物疗法的作用，由于抗微生物剂不能抑制微生物毒性因子的作用而使皮肤损伤持续存在。这些毒性因子，例如由链球菌(Streptococci)产生的链激酶，无休止地持续损伤遗传性易发个体的皮肤和皮下组织，如坏死性筋膜炎中的结果所表明的。这种由臭名昭著的“食肉细菌”引起的皮肤和底层结构迅速的进展破坏是威胁生命的，并且需要大量的皮肤移植。因此，急需辅助抗炎治疗以对抗病原体和宿主激活的蛋白酶，这些蛋白酶是由于失控的微生物炎症引起的皮肤和皮下组织坏死的原因。
[0008]自身免疫性炎症是由自身反应性淋巴细胞的异常自身免疫攻击引起的，所述免疫细胞攻击银屑病中的皮肤细胞和银屑病关节炎中的关节衬里，其表现为肌腱骨止点炎症和指炎。产生抗DNA抗体的自身反应性B淋巴细胞与红斑狼疮中的皮肤病变和其他器官功能障碍(例如心血管系统和肾脏)有关。自身反应性B细胞和T细胞通常由于它们对激活诱导的细胞死亡的抗性而继续存在。核转运调节剂(NTM)是本申请中描述的抗炎肽种类，可逆转自身反应性T细胞对激活诱导细胞死亡的抗性。胰岛浸润性、自身反应性B淋巴细胞和T淋巴细胞的消除是NTM调节的β细胞保护过程的显著特征。在克罗恩病中，特别是在儿童中，可能包括裂缝、瘘管或肛周脓肿的口周和口腔溃疡以及肛周病变可能发展为狭窄和其他并发症。
[0009]过敏性接触性皮炎是对接触性过敏原的IV型超敏反应。接触性超敏反应(CHS)的诱导分两个阶段：致敏阶段和诱导阶段。在第一次过敏原致敏后，识别和结合过敏原的真皮树突状细胞(DC)从皮肤迁移至引流淋巴结(LN)。其中，它们启动初始T细胞。LN中的过敏原特异性T淋巴细胞在再次受到相同过敏原攻击时被激活，迁移并渗入受到过敏原攻击的皮肤部位。
[0010]由代谢性炎症介导的皮肤疾病包括由死亡皮肤细胞和油性皮肤代谢物(毛囊周围的皮脂)积累引起的痤疮和皮炎。这些部位闭塞，引起发红、肿胀、瘙痒，这是炎症的典型症状。皮肤微生物组成员，如痤疮丙酸杆菌(Priopionibacterium acnes)的继发性感染会加重代谢性皮肤炎症。因此，皮质生成增加造成了皮肤中的代谢性炎症，同时皮肤微生物组的一些成员，酵母和细菌，引起了频繁复发的微生物炎症。因此，使用局部抗菌剂的联合治疗和使用改善皮肤代谢的药物(例如异维甲酸)的全身性治疗收效甚微。
[0011]由物理性炎症介导的皮肤疾病包括意外和手术伤口、与老化有关的皮肤微血管病变(老年性紫癜)、热烧伤、化学烧伤和电烧伤、晒伤以及放射性皮肤烧伤。遭受创伤和烧伤的重伤患者在其外周血白细胞中显示出广谱活化基因，所述基因编码炎性细胞因子和趋化因子、信号转导子(环氧合酶和一氧化氮合酶)以及细胞黏附分子。核转运调节剂(NTM)在创伤性脑损伤的实验模型中是有效的。处理由NF
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κB介导并与被NTM阻止的神经元细胞凋亡相关的级联反应外，还有其他级联反应(特别是AP
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1和SREBP)在起作用。似乎合理的是，NTM对创伤性脑损伤的有益作用也可能与其靶向输入蛋白β1相关，从而抑制SREBP1以及其他四种应激反应性转录因子的表达(见图1A和图1B)。皮肤的光老化是由紫外线暴露的累积效应以及活性氧和活性氮的形成引起的。这些损伤诱导了慢性炎症，从而导致胞外基质降解，特别是胶原和弹性蛋白的破坏。
[0012]皮肤肿瘤性炎症表现为称为蕈样肉芽肿的皮肤T细胞淋巴瘤，也包括Cesary综合征。这两种最常见类型的皮肤T细胞淋巴瘤表现为未暴露于阳光下的身体区域的鳞状红疹。它发展为湿疹状皮疹，然后发展为称为丘疹的皮肤硬化病变。在塞扎里综合征中，具有斑块和小肿瘤的全身性皮疹会使人发痒、脱皮和疼痛。相反，由微生物炎症介导的另一种肿瘤皮肤疾病是卡波西肉瘤。它是由卡波西相关的疱疹病毒和引出肿瘤细胞的炎症介质引起的。它不仅影响获得性免疫缺陷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗/抑制/减少对象中由微生物损伤、过敏性损伤、自身免疫性损伤、组成性损伤、代谢性损伤、肿瘤性损伤和物理损伤引起的炎性皮肤病或炎性皮肤病症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含核转运调节剂(NTM)。2.根据权利要求1所述的方法，其中NTM包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ IDNO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40和/或SEQ ID NO：41中所列的序列。3.根据权利要求1所述的方法，其中炎性皮肤病或炎性皮肤病症是由微生物剂、自身免疫过程、过敏原、自身炎症性过程、代谢性过程、肿瘤性/致瘤性过程或由炎症介导的物理损伤引起的。4.根据权利要求3所述的方法，其中炎性皮肤病是由微生物感染引起的。5.根据权利要求4所述的方法，其还包括向对象施用抗微生物剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中NTM组合物包含抗微生物剂。7.根据权利要求4所述的方法，其中微生物损伤是由病毒感染引起的。8.根据权利要求7所述的方法，其中病毒感染是选自单纯疱疹病毒
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1、单纯疱疹病毒
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2、水痘带状疱疹病毒、爱伯斯坦
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巴尔病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6、天花病毒、水泡性口炎病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、鼻病毒、冠状病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、麻疹病毒、多瘤病毒、人乳头瘤病毒、呼吸道合胞体病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、登革病毒、腮腺炎病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、劳斯氏肉瘤病毒、呼吸道肠道病毒、黄热病病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙热病毒、东方马脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易斯型脑炎、墨累谷热病毒、西尼罗病毒、裂谷热病毒、轮状病毒A、轮状病毒B、轮状病毒C、辛德毕斯病毒、猴免疫缺陷病毒、类T细胞白血病病毒1型、汉坦病毒、风疹病毒、猴免疫缺陷病毒、人类免疫缺陷病毒1型和人类免疫缺陷病毒2型的病毒的感染。9.根据权利要求4所述的方法，其中微生物损伤是由细菌感染引起的；其中引起细菌感染的细菌不是炭疽杆菌。10.根据权利要求9所述的方法，其中细菌感染是选自结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、牛分枝杆菌菌株BCG、BCG亚株、鸟分枝杆菌、细胞内分枝杆菌、非洲分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、海洋分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、麻风分枝杆菌、星状诺卡氏菌、其他诺卡氏菌种、嗜肺军团菌、其他军团菌种、鲍曼不动杆菌、伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、其他沙门氏菌种、鲍氏志贺氏菌、痢疾志贺氏菌、索氏志贺氏菌、福氏志贺氏菌、其他志贺氏菌种、鼠疫耶尔森氏菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、其他巴氏杆菌种、胸膜肺炎放线杆菌、单核细胞增生性李斯特菌、伊氏李斯特氏菌、流产布鲁氏菌、其他布鲁氏菌种、考德里氏体、伯氏疏螺旋体、禽波氏杆菌、百日咳博德特氏菌、支气管败血博德特氏菌、创口博德特菌、博代氏杆菌、博代氏杆菌属、副百日咳博德特氏菌、安氏博代氏杆菌、其他博代氏杆菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、假鼻疽伯克霍尔德氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎衣原体、沙眼衣原
体、鹦鹉热衣原体、伯纳特氏立克次氏体、立克次氏体属菌种、埃立克体属菌种、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、霍乱弧菌、创伤弧菌、犬咬嗜二氧化碳菌、弯曲杆菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟氏球菌、铜绿假单胞菌、其他假单胞菌、流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、其他嗜血杆菌、破伤风梭菌、其他梭菌、小肠结肠炎耶尔森菌和其他耶尔森菌的细菌的感染。11.根据权利要求4所述的方法，其中微生物损伤是由真菌感染引起的。12.根据权利要求11所述的方法，其中真菌感染是选自马拉色菌、白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、烟曲霉菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、卡氏肺孢子虫、耶氏肺孢子虫、马尔尼菲青霉菌和链格孢菌的真菌的感染。13.根据权利要求4所述的方法，其中微生物损伤是由寄生虫感染引起的。14.根据权利要求13所述的方法，其中寄生虫感染是选自刚地弓形虫、恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、其他疟原虫、痢疾变形虫、福氏纳格里阿米巴原虫、鼻孢子菌、蓝氏贾第鞭毛虫、蠕形住肠蛲虫、格氏蛲虫、人蛔虫、十二指肠钩虫、美洲钩虫、隐孢子虫、布氏锥虫、克氏锥虫、利什曼原虫、其他利什曼虫种、阔节裂头绦虫、微小膜壳绦虫、缩小膜壳绦虫、细粒棘球绦虫、多房棘球绦虫、福氏棘球绦虫、少节棘球绦虫、阔节裂头绦虫、华支睾吸虫；华支睾肝吸虫、肝片吸虫、巨片吸虫、矛形双腔吸虫、布氏姜片吸虫、横川吸虫、泰国肝吸虫、猫肝吸虫、中华肝吸虫、阴道毛滴虫、多食棘阿米巴种、间插血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫、曼氏血吸虫、其他血吸虫种、粪类圆线虫、毛毕属血吸虫、旋毛虫、布氏旋毛虫、南方旋毛虫、本地毛形线虫和溶组织内阿米巴的寄生虫的感染。15.根据权利要求3所述的方法，其中炎性皮肤病是由自身免疫性过程或自身炎症性过程引起的。16.根据权利要求15所述的方法，其中自身免疫性过程或自身炎症性的原因选自接触性皮炎、家族性地中海热、移植物抗宿主病、天疱疮、银屑病、酒渣鼻、硬皮病、系统性红斑狼疮、贲门失弛缓症、急性播散性脑脊髓炎、急性运动轴突神经病、阿狄森氏病、脂肪变性、成人斯蒂尔病、无丙种球蛋白血症、斑秃、阿尔茨海默病、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性发育异常、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺综合征、自身免疫性视网膜病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元性神经病(AMAN)、同心圆硬化病、白塞病、良性黏膜气肿、比克斯塔夫脑炎、大疱性类天疱疮、巨大淋巴结增生症(CD)、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CID...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰克，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：发明
国别省市：