多功能的融合蛋白及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一融合蛋白以及多个治疗的方法，所述多个治疗的方法包括向有需要的一患者施予一治疗有效量的所述融合蛋白。施予一治疗有效量的所述融合蛋白。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多功能的融合蛋白及其用途


[0001]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)请求在2019年1月7日所提交的美国临时专利申请案第62/789,212号的优先权，其内容通过引用整体并入本文中。

技术介绍

[0002]多种途径调节受感染细胞及癌细胞的存活，以及诸如T细胞及自然杀手(natural killer，NK)细胞的免疫系统的细胞的激活或抑制。向T细胞提供共刺激第二信号及抑制性第二信号的一途径是由程序性死亡1(programmed death 1，PD
‑
1，亦称为CD279)受体及其配体、PD
‑
L1(B7
‑
H1，CD274)及PD
‑
L2(B7
‑
DC，CD273)表示。PD
‑
1是CD28/CTL4家族的成员，其在活化的T细胞而非静息态T细胞上表达(Nishimura等人(1996)Int.Immunol.8：773)。PD
‑
1与其配体的结合介导一抑制信号，其导致降低细胞因子的产生，以及降低T细胞的存活率(Nishimura等人(1999)Immunity 11：141；Nishimura等人(2001)Science 291：319；开姆尼茨等人(2004)J.Immunol.173：945)。
[0003]病毒的巨噬细胞炎症蛋白
‑
II(vMIP
‑
II)是由人类疱疹病毒8(HHV
‑
8)所编码的一趋化因子，其可与CC及CXC趋化因子受体相互作用，包括CCR5及CXCR4趋化因子受体。vMIP
‑
II对于HIV
‑
1进入的抑制是通过CCR3、CCR5及CXCR4所介导的，CCR3、CCR5及CXCR4是HIV
‑
1进入一靶细胞的HIV
‑
1受体。
[0004]正信号及负信号的复杂的相互作用调节T细胞的活化及T细胞效应因子功能的维持。TNF配体/TNF受体超家族的成员、免疫系统的桥接细胞以及其他器官系统的细胞在此信号矩阵中扮演重要角色。在此过程中，TNF超家族成员通过影响细胞存活及死亡、细胞分化及炎症，促进体内平衡及发病机制。
[0005]仍然需要用于治疗诸如癌症的疾病的改良疗法。本专利技术解决此种需要。

技术实现思路

[0006]如本文所述，本专利技术涉及具有多点分子附着能力的一融合蛋白以及其使用的方法。
[0007]本专利技术的一方面包括一种融合蛋白，所述融合蛋白包括组分A及/或组分B。组分A包括组分Y、组分Z2及组分Z3。组分B包括组分X
’
、组分Z2’
及组分Z3’
。
[0008]本专利技术的另一方面包括一种融合蛋白，所述融合蛋白包括组分A、组分B，及组分C。组分A包括组分Y、组分Z2及组分Z3。组分B包括组分X
’
、组分Z2’
及组分Z3’
。组分C包括组分X及组分C
’
L
。组分Y包括PD
‑
1的至少一部分，组分Z2及组分Z2’
包括人类Fc的CH2结构域，及组分Z3及组分Z3’
包括人类Fc的CH3结构域。组分X
’
及组分X包括vMIP
‑
II的至少一部分，以及组分C
L
’
包括人类IgG1κ的至少一CH1结构域。
[0009]本专利技术的又另一方面包括一种产生一融合蛋白的方法。所述方法包括向所述细胞施予编码人类PD
‑1‑
hFcA的一第一核酸、编码vMIPII
‑
CH
’‑
hFcB的一第二核酸，以及编码vMIPII
‑
CL
’
的一第三核酸。
[0010]本专利技术的又另一方面包括一种融合蛋白，所述融合蛋白包括如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：49及SEQ ID NO：57所示的氨基酸序列。
[0011]在另一方面，本专利技术包括一种药物组合物，所述药物组合物包括一药学上可接受的载体及如本文所述的多个融合蛋白中的任一者。
[0012]在另一方面，本专利技术包括一种治疗一患者的一增殖性疾病的方法。所述方法包括向有需要此种治疗的一患者施予一治疗有效量的如本文所述的多个融合蛋白中的任一者。
[0013]在以上方面或本文所描述的本专利技术的任何其他方面的各种实施例中，组分B进一步包括组分Z1’
。在某些实施例中，组分A进一步包括组分Z1。
[0014]在某些实施例中，所述融合蛋白进一步包括组分C，其中组分C包括组分X及组分C
L
’
。
[0015]在某些实施例中，所述融合蛋白进一步包括组分D，其中组分D包括组分Q及组分C
L
。
[0016]在某些实施例中，组分Y包括一配体结构域、一受体结构域、一scFv结构域或一脂质运载蛋白结构域(lipocalin domain)。在某些实施例中，组分Y包括PD
‑
1、CD112R、CD113或MHC
‑
I多肽相关的序列A(MICA)的至少一部分。
[0017]在某些实施例中，所述融合蛋白与PD
‑
L1或PD
‑
L2结合。
[0018]在某些实施例中，组分X
’
包括一病毒衍生的肽、一配体衍生的肽、一受体衍生的肽，或一HTS选择的肽。
[0019]在某些实施例中，组分X
’
包括vMIP
‑
II的至少一部分。在某些实施例中，
[0020]在某些实施例中，组分X
’
包括V1或V1Δ。
[0021]在某些实施例中，组分X包括一病毒衍生的肽、一配体衍生的肽、一受体衍生的肽或一HTS选择的肽。在某些实施例中，组分X包括V1或V1Δ。
[0022]在某些实施例中，所述融合蛋白与CXCR4结合。
[0023]在某些实施例中，组分Y及组分Z2通过一铰链连接。在某些实施例中，组分Z1’
及组分Z2’
通过一铰链连接。
[0024]在某些实施例中，组分X
’
及组分Z1’
通过一连接子(lilnker)连接。在某些实施例中，组分X及组分C
L
通过一连接子连接。在某些实施例中，组分Q及组分C
L
通过一连接子连接。
[0025]在某些实施例中，所述融合蛋白与一免疫细胞上的一受体或配体结合。在某些实施例中，所述受体是一Fc受体。
[0026]在某些实施例中，X
’
包括PD
‑
1、TIGIT、CD96、CD112R、CD113、CD155、CD111、CD112、MHC
‑
I多肽相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种融合蛋白，其特征在于：所述融合蛋白包括组分A及/或组分B；其中组分A包括组分Y、组分Z2及组分Z3；以及其中组分B包括组分X
’
、组分Z2’
及组分Z3’
。2.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于：组分B进一步包括组分Z1’
。3.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于：组分A进一步包括组分Z1。4.如权利要求1至3中任一项所述的融合蛋白，其特征在于：所述融合蛋白进一步包括组分C，其中组分C包括组分X及组分C
L
’
。5.如权利要求1至4中任一项所述的融合蛋白，其特征在于：所述融合蛋白进一步包括组分D，其中组分D包括组分Q及组分C
L
。6.如权利要求1至5中任一项所述的融合蛋白，其特征在于：组分Y包括一配体结构域、一受体结构域、一scFv结构域或一脂质运载蛋白结构域。7.如权利要求6所述的融合蛋白，其特征在于：组分Y包括PD
‑
1、CD112R、CD113或MHC
‑
I多肽相关的序列A(MICA)的至少一部分。8.如权利要求7所述的融合蛋白，其特征在于：所述融合蛋白与PD
‑
L1或PD
‑
L2结合。9.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于：组分X
’
包括一病毒衍生的肽、一配体衍生的肽、一受体衍生的肽，或一HTS选择的肽。10.如权利要求9所述的融合蛋白，其特征在于：组分X
’
包括vMIP
‑
II的至少一部分。11.如权利要求10所述的融合蛋白，其特征在于：组分X
’
包括V1或V1Δ。12.如权利要求4所述的融合蛋白，其特征在于：组分X包括一病毒衍生的肽、一配体衍生的肽、一受体衍生的肽或一HTS选择的肽。13.如权利要求12所述的融合蛋白，其特征在于：组分X包括V1或V1Δ。14.如权利要求9至13任一项所述的融合蛋白，其特征在于：所述融合蛋白与CXCR4结合。15.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于：组分Y及组分Z2通过一铰链连接。16.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于：组分Z1’
及组分Z2’
通过一铰链连接。17.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于：组分X
’
及组分Z1’
通过一连接子连接。18.如权利要求4所述的融合蛋白，其特征在于：组分X及组分C
L
通过一连接子连接。19.如权利要求5所述的融合蛋白，其特征在于：组分Q及组分C
L
通过一连接子连接。20.如权利要求1至19中任一项所述的融合蛋白，其特征在于：所述融合蛋白与一免疫细胞上的一受体或配体结合。21.如权利要求20所述的融合蛋白，其特征在于：所述受体是一Fc受体。22.如权利要求1至21中任一项所述的融合蛋白，其特征在于：组分X
’
包括PD
‑
1、TIGIT、CD96、CD112R、CD113、CD155、CD111、CD112、MHC
‑
I多肽相关的序列A(MICA)、NKG2A(CD94)、MICB、ULBP1
‑
5、TIM
‑
3、CD226、NECL2、CRTAM、CD80、CTLA
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：托马斯杰斐逊大学，
类型：发明
国别省市：