一种左旋聚乳酸微球的制备方法技术

本发明专利技术公开一种新型的左旋聚乳酸微球的制备方法。采用超临界流体分散法制备粒径可控的多孔左旋聚乳酸微球，解决了传统溶剂挥发法的高成本及环境危害问题；选用生理盐水及利多卡因为微球的稀释成份，结合超声方式，实现微球的速溶高分散性。球的速溶高分散性。

【技术实现步骤摘要】
一种左旋聚乳酸微球的制备方法


[0001]本专利技术属于医学美容材料领域，具体为一种超高分子量左旋聚乳酸的制备方法。

技术介绍

[0002]多孔微球具有较大的比表面积及高孔隙率，近年来受到研究者的广泛关注。采用可生物降解的材料制备多孔微球，将具有深远的应用前景，如皮肤修复填充材料、药物释放和组织工程领域等等。聚乳酸(PLA)是由乳酸聚合而成，具有良好的生物相容性和生物可降解性。制备聚乳酸的最初原料是植物淀粉，不仅在选材上天然无毒害，而且其降解产物为水和二氧化碳，可参与人体的新陈代谢，是当前生物医学领域颇受重视的一种材料。左旋聚乳酸(PLLA)微球最早应用于欧洲，美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年批准商品名为Sculptra的PLLA软组织填充剂的上市，用于治疗人免疫缺陷病毒感染相关的面部脂肪萎缩，并于2009年批准PLLA在鼻唇沟皱纹及其他真皮皱纹等方面应用。与其他面部填充剂(如玻尿酸)不同的是，多孔PLLA微球除了基本的物理填充，其多孔结构有利于诱导胶原等组织的再生。在推动皮肤自身修复的同时，PLLA会开始逐渐降解，是一种友好型皮肤修复生物材料。当下，PLLA微球的制备与切实应用有一定的局限性，例如，形貌均一且粒径可控的多孔微球的制备、以及微球作为填充剂的复溶分散性问题仍需要研究者不断进行创新突破。
[0003]聚乳酸微球的制备方法主要有溶剂挥发法、喷雾干燥法、界面沉积法、超临界流体法、高压电喷射法。其中溶剂挥发法是目前最成熟的聚乳酸微球制备方式，原理在于用有机溶剂(通常为丙酮、二氯甲烷或者乙酸乙酯)将PLA溶解，然后把其他物质分散在其中，再加入吐温
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80和明胶，通过机械搅拌或超声乳化的方式制成乳液，最后将有机溶剂蒸发掉，经后续处理得微球。例如，CN201910501483.6公开了一种聚乳酸微球、其制备方法及应用，采用溶剂挥发法制备得表面光滑的聚乳酸微球，重均分子量为5000
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100000g/mol。CN108912349A提供了一种采用溶剂挥发法制备聚乳酸微球的方法，在聚乳酸的氯仿溶液中引入磁性Fe3O4纳米颗粒，加入羧乙基壳聚糖的水溶液以及乳化剂，超声分散，加入引发剂引发聚合，后续降压蒸馏除去氯仿后成功制备得到有核磁成像效果的聚乳酸微球。溶剂挥发法虽已十分成熟，然而该方法的缺点是需要消耗大量的有机溶剂，成本高，而且毒性大，对环境不友好。随着制备聚乳酸微球方式的多元化，不断突破创新，克服溶剂挥发法带来的危害影响，也显得尤为重要。
[0004]将左旋聚乳酸微球作为面部填充剂应用到医学美容领域，常采用复溶的方式将微球配制成均匀分散的注射剂。CN110787319 A公开了一种用于面部美容提拉的植入物，采用羧甲基纤维素钠类悬浮稳定剂、甘露醇类润滑剂、流动相及稀释成份将微球按一定质量配比配成分散稳定的填充剂。CN 109010910 A公开了一种可注射左旋聚乳酸微球的制备方法，选用羧甲基纤维素钠/甘露醇的水溶液对左旋聚乳酸微球进行预处理和冷冻干燥，提升复溶使用时的分散性。这种复溶的方式通常需要复杂的填充剂配方，或是需要增加微球的预处理工序来提高分散性问题。简化填充剂的配方及工艺不仅省时，更为消费者的安全性提供更高的保障，是当下医学美容领域的关注重点之一。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供了一种新型的左旋聚乳酸微球的制备方法。采用超临界流体分散法制备粒径可控的多孔左旋聚乳酸微球，解决了传统溶剂挥发法的高成本及环境危害问题；选用生理盐水及利多卡因为微球的稀释成份，结合超声方式，实现微球的速溶高分散性。
[0006]一种左旋聚乳酸微球的制备方法，主要包括以下步骤：
[0007](1)将左旋聚乳酸溶于有机溶剂中，配成0.5
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50g/L的聚乳酸溶液放在溶液盛放罐中；
[0008](2)将冷凝器、预热器调节至指定温度30
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75℃，液体CO2由高压泵进入到高压制粒釜中，达到预定压力2
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20MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在一定温度和压力下保持动态平衡；
[0009](3)左旋聚乳酸溶液通过平流泵以1
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10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成液滴，液滴和CO2之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，溶质微粒析出并沉淀；
[0010](4)反应完成后，将高压釜内压力降至常压，离心洗涤并冷冻干燥，洗涤液为超纯水，最终经冷冻干燥得到粒径分布为20nm
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120μm的左旋聚乳酸微球。
[0011]优选方案为，步骤(4)中离心速度为3000
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9000r/min，离心时间为3
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6min。
[0012]一种左旋聚乳酸微球填充剂的制备方法，具体步骤如下：
[0013](1)将权利要求1或2所得左旋聚乳酸微球保存于西林瓶A中，按一定比例配置生理盐水和利多卡因的混合液，保存在西林瓶B中，作为微球的稀释成份；
[0014](2)将一定量的微球粉末混入稀释液中，待粉末水化一定时间后，进行超声处理，静置后即得可注射用的左旋聚乳酸微球填充剂。
[0015]优选方案为，步骤(1)中生理盐水与利多卡因比例体积比控制在10:1
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1:1，稀释液与左旋聚乳酸微球的体积质量比为1:10
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1:50。
[0016]优选方案为，步骤(2)中水化时间为2
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48h，超声时间为1
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10min。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的特点和有益效果是：
[0018]本专利技术采用超临界CO2流体分散法制备左旋聚乳酸微球，解决了传统溶剂挥发法带来的高成本及环境污染问题，并且可制备得形貌均一且分子量可控的多孔微球。此外，本专利技术选用生理盐水和利多卡因作为左旋聚乳酸微球的稀释液，不仅复溶时间短，解决了目前混悬不均匀和注射用堵针的现象，而且大大提升了对人体的安全性。
具体实施方式
[0019]以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明。下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
[0020]实施例中所用到的实验材料及设备来源见表1和表2
[0021]表1主要实验材料与规格
[0022]表1主要实验材料与规格
[0023][0024][0025]表2主要实验设备与规格：
[0026][0027]实施例1将左旋聚乳酸溶于二氯甲烷中，配置成浓度为0.5g/L的聚乳酸溶液，并放在溶液盛放罐中。将冷凝器、预热器调节至指定温度30℃。将液体CO2由高压泵压入到高压制粒釜中，达到预定压力14MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在特定温度和压力下保持动态平衡；左旋聚乳酸溶液通过平流泵4mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界CO2高速混合，使得溶液被粉碎成非常细小的液滴，液滴和CO2之本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：（1）将左旋聚乳酸溶于有机溶剂中，配成0.5
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50g/L的聚乳酸溶液放在溶液盛放罐中；（2）将冷凝器、预热器调节至指定温度30
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75℃，液体CO2由高压泵进入到高压制粒釜中，达到预定压力2
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20MPa后，调节阀门使制粒釜和分离釜在一定温度和压力下保持动态平衡；（3）左旋聚乳酸溶液通过平流泵以1
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10mL/min的速度喷入高压釜中，溶液和超临界 CO
2 高速混合，使得溶液被粉碎成液滴，液滴和 CO
2 之间快速的传递使得体系中溶质达到过饱和，溶质微粒析出并沉淀；（4）反应完成后，将高压釜内压力降至常压，离心洗涤并冷冻干燥，洗涤液为超纯水，最终经冷冻干燥得到粒径分布为20nm
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120μm的左旋聚乳酸微球。2.如权利要求1所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙乐青，周慧丽，张婷婷，赵瑾，柳仁民，
申请(专利权)人：上海曜爱生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：