本发明专利技术涉及1
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Biol Chem[世界生物化学杂志]2016,7,128
‑
137)。API2
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MALT1模拟配体结合的TNF受体，促进RIP1(其充当用于激活经典NFKB信号传导的支架)的TRAF2依赖性泛素化。此外，已显示API2
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MALT1切割并生成NFKB诱导激酶(NIK)的稳定的组成型活性片段，从而激活非经典FKB途径(Rosebeck等人,Science[科学],2011,331,468
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472)。
[0007]除淋巴瘤外，已显示MALT1在先天性和适应性免疫中起关键作用(Jaworski M等人,Cell Mol Life Sci.[细胞与分子生命科学]2016)。MALT1蛋白酶抑制剂可减轻小鼠实验性变应性脑脊髓炎(多发性硬化症的小鼠模型)的疾病发作和进展(Mc Guire等人,J.Neuroinflammation[神经炎症杂志]2014,11,124)。表达催化性失活的MALT1突变体的小鼠显示出边缘区B细胞和B1B细胞的缺失，以及以T和B细胞激活和增殖减少为特征的一般免疫缺陷。然而，那些小鼠在9至10周龄时也会发生自发性多器官自身免疫炎症。仍知之甚少的是，为什么失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠显示出耐受性的破坏，而常规MALT1 KO小鼠却没有显示。一种假设表明，失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠的免疫稳态失衡可能是由于T细胞和B细胞的不完全缺乏，但免疫调节细胞的严重缺乏引起的(Jaworski等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]2014；Gewies等人,Cell Reports[细胞报告]2014；Bornancin等人,J.Immunology[免疫学杂志]2015；Yu等人,PLOS One[公共科学图书馆期刊]2015)。类似地，人类MALT缺乏症与联合免疫缺陷障碍有关(McKinnon等人,J.Allergy Clin.Immunol.[变态反应与临床免疫学杂志]2014,133,1458
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1462；Jabara等人,J.Allergy Clin.Immunol.[变态反应与临床免疫学杂志]2013,132,151
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158；Punwani等人,J.Clin.Immunol.[临床免疫学杂志]2015,35,135
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146)。鉴于基因突变和药理学抑制之间的差异，失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠的表型可能与用MALT1蛋白酶抑制剂治疗的患者的表型不相似。通过MALT1蛋白酶抑制来减少免疫抑制性T细胞可能通过潜在地提高抗肿瘤免疫力而对癌症患者有益。
[0008]因此，MALT1抑制剂可为患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗益处。
[0009]WO 2018/119036(其通过引用并入本文)披露了抑制MALT1的化合物，包括1
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(1
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
N
‑
[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺(WO 2018/119036中引用为化合物158)。
[0010]需要提供1
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(1
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氧代
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1,2
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二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
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N
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[2
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(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]‑
1H
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吡唑
‑4‑
甲酰胺的替代形式。
技术实现思路
[0011]本专利技术涉及1
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(1
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氧代
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1,2二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
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N
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(2
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(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
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1H
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吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物A)一水合物的结晶形式III：
[0012][0013]本领域普通技术人员将认识到，化合物A的其他互变异构排列是可能的。例如，应理解
[0014][0015]能以另一种互变异构排列存在。
[0016][0017]在本专利技术的上下文中，在化合物A的结晶形式中，化合物A可以处于上述互变异构排列之一或者可以是其混合物，精确的互变异构排列是未知的。为了简单起见，仅使用化合物A的基团的一种可能的互变异构排列来描述这些化合物，但是本领域普通技术人员应该清楚的是，在化合物A的结晶形式(例如化合物A一水合物的结晶形式III)中，化合物A可以处于上述互变异构排列之一或者可以是其混合物。
[0018]本专利技术的一个实施例涉及一种药物组合物，该药物组合物包含化合物A一水合物的结晶形式III。
[0019]本专利技术还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂、和/或药学上可接受的稀释剂、以及化合物A一水合物的结晶形式III，由其组成和/或基本上由其组成。
[0020]还提供了用于制备药物组合物的方法，这些方法包括将化合物A一水合物的结晶形式III、以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂、和/或药学上可接受的稀释剂混合，由其组成和/或基本上由其组成。
[0021]本专利技术进一步提供了使用化合物A一水合物的结晶形式III来治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人类)的疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中该疾病、综合征、病症或障碍(包括但不限于癌症和/或免疫性疾病)受MALT1的抑制的影响。
[0022]本专利技术还涉及化合物A一水合物的结晶形式III在制备药物中的用途，其中该药物被制备用于治疗受MALT1的抑制的影响的疾病、综合征、障碍或病症，例如癌症和/或免疫性疾病。
[0023]本专利技术例示了治疗由MALT1介导的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该疾病、综合征、病症或障碍选自由以下组成的组：淋巴瘤，白血病，癌和肉瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋
巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、乳腺癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.1
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(1
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氧代
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1,2
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二氢异喹啉
‑5‑
基)
‑5‑
(三氟甲基)
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N
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[2
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(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]
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1H
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吡唑
‑4‑
甲酰胺(化合物A)一水合物的一种结晶形式：其中该结晶形式是结晶形式III，其产生X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图包含在16.4、23.7和25.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。2.如权利要求1所述的结晶形式，其中该X射线粉末衍射图进一步包含在13.6、17.9、22.6、24.5、25.2和27.1
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。3.如权利要求1或2所述的结晶形式，其中该X射线粉末衍射图进一步包含选自8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0和29.9
°
2θ
±
0.2
°
2θ的至少一个峰。4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其进一步特征在于基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。5.如权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其进一步特征在于差示扫描量热热谱图，该差示扫描量热热谱图包含起始温度为约142℃和/或峰值温度为约158℃的吸热。6.一种药物组合物，该药物组合物包含如前述权利要求中任一项所述的结晶形式以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂、和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该组合物是固体口服剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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