一种氨基脂质及其应用制造技术

本发明专利技术医药化学技术领域，特别涉及一种氨基脂质及其应用，通过乙烯基磺酰氟（ESF）这一双功能的亲电试剂，将胺基头部基团和疏水链构建至氨基脂质中，充分利用了ESF的点击化学反应特性，构建氨基脂质的过程中反应条件温和，不需要保护和脱保护，原子经济性高。在体外、体内的递送研究中，显示了优良的递送核酸至细胞中的能力。上述氨基脂质化合物具备两个磺酰胺，该基团的引入显著增强了脂质纳米颗粒的稳定性，改善了体内循环时间，从而提高了体内递送效率。所述氨基脂质化合物的制备方法具有原料易得、反应条件温和、反应选择性好、反应产率高、仪器设备要求低和操作简单的优点。仪器设备要求低和操作简单的优点。仪器设备要求低和操作简单的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基脂质及其应用


[0001]本专利技术医药化学
，特别涉及一种氨基脂质及其应用。

技术介绍

[0002]基因药物是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的；或者基因得到表达，产生相应的抗原，进而诱导记忆性的免疫反应。在过去的二十多年间，基因药物在很多疾病治疗领域将研究从临床前推向了临床，对于由基因异常引起的，医药界至今难以解决的疾病如肿瘤等具有无可替代的优势。常见的基因药物有质粒DNA (plasmid DNA ，pDNA) 、反义寡核昔酸(antisense ODN) 、小干扰RNA (siRNA) 和信使RNA (mRNA) 。
[0003]然而，将外源基因引入体内，其会被体内的核酸酶降解，在未进入靶细胞之前，便被降解成小分子核苷酸，从而失去治疗作用。因此，实现基因治疗的关键是高效、安全的基因递送系统。基因载体在运送基因的时候要经历多个复杂的过程：通过血液循环到达靶细胞，细胞摄取，内涵体的逃逸，胞内运动，载体释放基因物质。其主要障碍主要是复杂血液环境的细胞外障碍和溶酶体酶降解的细胞内障碍。因此寻找良好的基因载体，使得靶基因到达靶点发挥效用，是基因载体研究者亟待解决的问题。
[0004]目前，在基因输送载体系统方面主要分为两大类：一是病毒载体系统，二是非病毒载体系统。病毒载体是一种天然的载体资源，病毒基因组结构简单，转染效率高，靶细胞特异性强，但其导向性差、携带能力低、免疫原性等缺点限制了其使用。因此多样性、无免疫原性及易于控制生产的非病毒载体系统近年来备受关注，并在很多治疗领域有所应用。常用的非病毒载体系统主要是阳离子脂质(cationic lipids) 载体。
[0005]阳离子脂质有三个重要的结构区域:带正电荷的亲水极性头部基因，中间负责连接极性和非极性的两端的连接链和疏水脂质链。含胺类基团的极性头部起着脂质体与RNA，脂质体/RNA 复合物与细胞膜相互结合的作用，影响脂质带电情况，在溶酶体逃逸过程起主要作用。连接链决定了阳离子脂质体的化学和生物稳定性，特别是因此而产生的细胞毒性。疏水区可以为碳链形式或类固醇等多种结构，并且碳链的长度、是否饱和和具体类型将影响脂质行为，其既为脂双层提供足够的流动性，又能促使阳离子脂质体在体内的脂质融合。
[0006]阳离子脂质体与带负电的基团通过静电作用形成脂质体/基因复合物。复合物因阳离子脂质体的过剩带正电，带正电的脂质体/基因复合物由于静电作用吸附于带负电的细胞表面。然后通过与细胞膜融合或细胞的内吞作用进入细胞内。阳离子脂质用于基因治疗的主要特点是在核内体逃逸过程中的电荷影响的膜融合作用。但同时，阳离子脂质/基因复合物过剩的正电以及部分阳离子脂质难降解的特性也导致了细胞毒性。因此较低的转染效率和细胞毒性是限制阳离子脂质应用的主要缺点。目前阳离子脂质作为基因载体因其结构简单、操作简便、生物安全性高等特点成为了目前应用最为广泛的非病毒载体，但其转染的效率低、正电荷所导致的细胞毒性问题仍待解决，因此本专利技术尝试设计可电离阳离子脂质来解决上述问题，以达到较好的基因治疗效果。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中阳离子脂质体的转染的效率低、正电荷所导致的细胞毒性等技术问题，本专利技术提供了一种氨基脂质及其应用。
[0008]本专利技术的目的通过以下技术方案予以实现：一种氨基脂质，其结构如式（I）所示：其中，L为C1‑
C
24
亚烷基、C1‑
C
24
亚烯基、C3‑
C8亚环烷基、C3‑
C8亚环烯基；R1为H、OR5、CN、
‑
C (=O) OR4、
‑
OC(=O) R4、
‑ꢀ
C (=O) N R4R5、
‑
NR
5 C (=O) R4或N R4R5；R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地选自H, C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基；所述C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基可任选地被C1‑
C6烃基取代；或R2和R3相连接形成4～10元杂环，其中，多元杂环包含1～6个杂原子，所述杂原子选自氮、硫或氧。
[0009]优选地，所述R2选自C6‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
烯基、C6‑
C
24
炔基；所述被C6‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
烯基、C6‑
C
24
炔基可任选地被C1‑
C6烃基取代。
[0010]优选地，以NH2作为自由基的位置，L和R1相连形成NH2‑
L
‑
R1选自A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40中的一种。
[0011]在式（I）的化合物中L和R1相连以后与N原子连接。上述NH2‑
L
‑
R1中NH2取代的位置即为与式（I）化合物相接的自由基位置。
[0012]优选地，R2、R3与相邻的N原子形成R2R3‑
NH，其中H作为自由基的位置；R2R3‑
NH选自N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8、N9、N10、N11、N12、N13、 N14、 N15、N16、N17、 N18、 N19、N20、N21、 N22、N23中的一种。
[0013]在式（I）的化合物中R2、R3连接在同一N原子上，N原子再与磺酰基上的S原子连接。上述R2R3‑
NH中H原子即为与式（I）中S原子连接的位置。
[0014]所述氨基脂质的制备方法，包括以下步骤：S1. 化合物NH2‑
L
‑
R1与乙烯基磺酰氟在溶剂中搅拌反应；S2. 在步骤S1反应体系中加入R2R3NH，并在碱存在的条件下加热反应即得。
[0015]反应的流程如下：优选地，所述方法包括以下步骤：（1）在
‑
20℃至40℃的温度下，在乙烯基磺酰氟（ESF）与由R1
‑
L
‑
NH2表示的化合物进行第一反应，得到第一中间体；（2）在分离或不分离所述第一中间体的情况下，在作为缚酸剂的碱的存在下，使所述第一中间体与由HNR2R3表示的胺在加热条件进行第二反应，得到所述式I的氨基脂质化合物。优选地，上述步骤S2中加热温度为50～120℃。上述制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨基脂质，其特征在于，其结构如式（I）所示：其中，L为C1‑
C
24
亚烷基、C1‑
C
24
亚烯基、C3‑
C8亚环烷基、C3‑
C8亚环烯基；R1为H、OR5、CN、
‑
C (=O) OR4、
‑
OC (=O) R4、
‑ꢀ
C (=O) N R4R5、
‑
NR
5 C (=O) R4或N R4R5；R2、R
3、
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地选自H, C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基；所述C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基可任选地被C1‑
C6烃基取代；或R2和R3相连接形成4～10元杂环，其中，多元杂环包含1～6个杂原子，所述杂原子选自氮、硫或氧。2.根据权利要求1所述氨基脂质，其特征在于，所述R2选自C6‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
烯基、C6‑
C
24
炔基；所述被C6‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
烯基、C6‑
C
24
炔基可任选地被C1‑
C6烃基取代。3.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：查高峰，彭星华，夏恒，
申请(专利权)人：中山大学附属第七医院深圳，
类型：发明
国别省市：