用于治疗皮肤癌的PD-1抑制剂的施用制造技术

本公开内容涉及用于在患有皮肤癌的患者中治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其中该方法包括向该患者施用治疗有效量的程序性死亡1(PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤癌的PD
‑
1抑制剂的施用


[0001]本公开内容涉及用于治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括选择患有皮肤癌的患者并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1(programmed death 1，PD
‑
1)抑制剂。

技术介绍

[0002]皮肤癌是美国最常见的癌症(Guy et al.,Am.J.Prev.Med.48:183
‑
87,2015)。据估计，2012年美国诊断出540万例非黑素瘤皮肤癌，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌(Rogers et al.,JAMA Dermatol.,151(10):1081
‑
86,2015)。在美国，皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是仅次于基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)的第二常见的恶性肿瘤(Karia et al.,J.Am.Acad.Dermatol.68:957
‑
66,2013)。长期日晒是非黑素瘤皮肤癌的主要风险因素。
[0003]CSCC是表皮角质形成细胞的恶性增殖，伴有对真皮的侵袭，并且其区别于非侵袭性前体病变例如光线性角化病(Fernandez et al.,Immunol Allergy Clin North Am 37(2):315
‑
27,2017)。世界各地发病率差异很大，其中澳大利亚发病率最高并且非洲部分发病率最低(Lomas et al.,Br J Dermatol,166(5):1069
‑
80,2012)。尚不知晓CSCC的确切发病率，因为它不包含在大多数癌症登记中。然而，根据不包括仅具有非侵袭性前体病变的患者的估计，CSCC的发病率在最近几十年里有所提高(Lomas et al.,Br J Dermatol,166(5):1069
‑
80,2012)(Que et al.,J Am Acad Dermatol,78(2):237
‑
47,2018)(Rogers et al.,Arch Dermatol,146(3):283
‑
87,2010)。
[0004]CSCC的风险因素包括UV暴露、高龄和免疫抑制(Alam et al.,New Engl.J.Med.344:975
‑
83,2001；Madan,Lancet 375:673
‑
85,2010)。尽管绝大多数被诊断为患有CSCC或BCC的个体具有非常良好的预后，但CSCC比BCC具有更大的侵袭性复发的倾向。此外，与被诊断为患有BCC的那些个体不同，被诊断为患有CSCC的个体与年龄匹配的对照相比具有提高的死亡率(Rees et al.,Int.J.Cancer 137:878
‑
84,2015)。
[0005]手术切除是CSCC或BCC临床管理的核心。主要目标是完全切除癌症，并且可接受的美容效果是次要目标。与CSCC的不良预后相关的因素包括肿瘤尺寸>2cm、肿瘤深度>2mm、神经周侵袭、宿主免疫抑制和复发性病变。然而，一些发展为晚期CSCC(其涵盖局部晚期CSCC和转移性CSCC二者)的患者不是手术候选者。一些这样的患者可施用手术后放射治疗或化学治疗，但由于安全性和耐受性考虑，这些可能不是具有吸引力的选项。
[0006]区域性癌变(field cancerization)，被定义为UV暴露部位中的多个癌性病变，是许多CSCC患者的特征。另外，复发性CSCC提高了后续复发的风险。在针对212名患者的单机构回顾性研究中，复发性CSCC在切除手术之后再次复发的可能性相比于原发性CSCC是其两倍(Harris et al.,Otolaryngol Head Neck Surg,156(5):863
‑
69,2017)。随时间进行多次手术可使容貌受损并导致手术疲劳
‑
即，由连续的手术操作导致的身体和情绪的虚弱。此外，头和颈的亚部位例如耳、颞和唇中的CSCC与差的临床结果相关(Brantsch et al.,Lancet Oncol 9(8):713
‑
20,2008；Harris et al.,Otolaryngol Head Neck Surg,156
(5):863
‑
69,2017；Thompson et al.,JAMA Dermatol 2016；152(4):419
‑
28,2016)。
[0007]BCC最常见的临床亚型是结节性BCC。较不常见的临床亚型是浅表型、形态型(纤维化)和纤维上皮型。大多数患者通过手术被治愈，但一小部分患者经历复发性病变或发展不可切除的局部晚期或转移性疾病。对G蛋白受体Smoothened(SMO)在BCC中的致癌作用的认识导致维莫德吉(vismodegib)和索尼德吉(sonidegib)的开发，其是SMO的经口可用抑制剂，通常称为Hedgehog抑制剂(Hedgehog Inhibitor，HHI)。除HHI的不良副作用之外，还发现对于在一种HHI(维莫德吉)情况下具有进展的患者，用另一种HHI(索尼德吉)进行后续治疗不导致肿瘤抑制(Danial et al.,Clin.Cancer Res.22:1325
‑
29,2016)。
[0008]因此，仍需要为皮肤癌，例如CSCC和BCC，特别是尽管具有先前手术但仍复发的皮肤癌，提供安全且有效的治疗。
[0009]此外，如使用包括以下的多种因素评估的，一小部分CSCC患者被认为具有高风险CSCC：使用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer)第8版(AJCC，2017)进行的癌症分期、免疫状态、淋巴血管侵袭、结节受累(nodal involvement)程度、囊外扩散的存在和治疗史。高风险病例建议进行手术后放射治疗(Bichakjian et al.,J Natl Compr Canc Netw,16(6):742
‑
74,2018)(Stratigos,Eur J Cancer,51(14):1989
‑
2007,2015)。然而，高风险患者可复发，具有局部复发或远端转移(Porceddu et al.,J Clin Oncol,36(13):1275
‑
83,2018)。因此，降低CSCC复发风险的需求未得到满足，特别是在高风险患者中。
[0010]专利技术概述
[0011]在一个方面中，所公开的技术涉及治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：(a)选择患有皮肤癌的患者，其中该患者已完成了用于治疗皮肤癌的手术和/或放射治疗；以及(b)随后向该患者施用包含治疗有效量的程序性死亡1(PD
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：(a)选择患有皮肤癌的患者，其中所述患者已完成了用于治疗所述皮肤癌的手术和/或放射治疗；以及(b)随后向所述患者施用包含治疗有效量的程序性死亡1(PD
‑
1)抑制剂的辅助治疗。2.权利要求1所述的方法，其中所述患者已完成了手术和任选地手术后放射治疗。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述皮肤癌是皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、基底细胞癌(BCC)、梅克尔细胞癌或黑素瘤。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述皮肤癌是CSCC。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者处于CSCC复发的高风险中或者已遭受至少一次复发事件。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患者具有以下高风险特征中的至少一种：(a)结节疾病，其具有囊外扩散并且至少1个结节>20mm；(b)在途转移(ITM)；(c)T4病变；(d)神经周侵袭(PNI)；和(e)复发性CSCC加至少一种以下另外的特征：(i)与复发性病变相关的疾病≥N2b；(ii)标称≥T3；以及(iii)复发性病变的直径≥20mm。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量包含5mg至500mg的所述PD
‑
1抑制剂。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量包含350mg的所述PD
‑
1抑制剂。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量在前次剂量之后2至12周施用，优选在前次剂量之后3周施用。10.权利要求9所述的方法，其中每个剂量包含5mg至500mg，优选350mg的所述PD
‑
1抑制剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂静脉内施用。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤(b)在完成所述放射治疗之后2至6周进行。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂的施用导致后续皮肤癌复发的风险降低或后续皮肤癌复发的发生率为零。14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中与在完成手术和放射治疗之后没有辅助皮肤癌治疗的患者相比，所述PD
‑
1抑制剂的施用导致后续皮肤癌复发的发生率降低至少约10％。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其还包括施用选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂、皮质类固醇、抗炎药和/或其组合。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂选自：抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段、抗PD
‑
L1抗体或其抗原结合片段和抗PD
‑
L2抗体或其抗原结合片段。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂是包含以下的抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的三个互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，以及包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。18.根据权利要求17所述的方法，其中：HCDR1具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1/2的HCVR/LCVR序列对。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。21.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。22.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述抗PD
‑
1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述轻链具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列。23.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂是西米普利单抗或其生物等效物。24.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂是选自以下的抗PD
‑
1抗体：西米普利单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0608、BI 754091、PF
‑
06801591、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、JNJ
‑
63723283和MCLA
‑
134。25.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂是选自以下的抗PD
‑
L1抗体：H1H8314N、阿维单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、MDX
‑
1105、LY3300054、FAZ053、STI
‑
1014、CX
‑
072、KN035和CK
‑
301。26.药物组合物，其包含治疗有效量的程序性死亡1(PD
‑
1)抑制剂，用于在完成手术和手术后放射之后皮肤癌的辅助治疗。27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1抑制剂是包含以下的抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的三个互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，以及包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。28.权利要求27所述的药物组合物，其中：HCDR1具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。29.权利要求28所述的药物组合物，其中所述抗PD
‑
1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1/2的HCVR/LCVR序列对。30.根据权利要求26至29中任一项所述的药物组合物，其包含5mg至500mg的所述PD
‑
1抑制剂。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的药物组合物，其包含350mg的所述PD
‑
1抑制剂。32.根据权利要求26至31中任一项所述的药物组合物，其中所述皮肤癌是CSCC。33.治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法，其包括：(a)选择患有计划进行手术去除的皮肤癌的患者；以及(b)在所述手术去除之前，向所述患者施用包含治疗有效量的程序性死亡1(PD
‑
1)抑制剂的新辅助治疗。34.根据权利要求33所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：