用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物制造技术

本文提供了化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法、以及使用该化合物和组合物在治疗对象的疾病或病症的方法，其中对象需要MEK抑制剂，其中该化合物是根据式(I)的化合物：其中R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤疾病氰基芳烃
‑
苯胺化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年11月20日提交的美国临时申请第62/769,871号的优先权，其全部内容并入本文，用于所有目的。专利技术背景
[0002]1型神经纤维瘤病(NF1)发生于约1：3500的新生儿中，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。临床上，NF1疾病的特征是存在良性外周神经肿瘤，称为神经纤维瘤，涉及NF1基因中双等位基因突变的雪旺(Schwann)细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤表现。参见Jousma等.小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62：1709
‑
1716,2015。NF1与几种皮肤疾病相关，包括皮肤神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡牛乳色斑(Caf
é
au lait spot)；和腋下和腹股沟的雀斑。皮肤神经纤维瘤发生在超过95％的NF1患者中，并可以出现在身体的任何地方，导致瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。而且，皮肤神经纤维瘤与社交隔离和焦虑有关。
[0003]NF1是由一个或多个NF1(一种使RAS通路失活的基因)中种系突变引起的。因为NF1基因编码Ras
‑
GAP蛋白，NF1缺失导致高Ras
‑
GTP。因此，NF1的研究集中聚焦在检测Ras信号通路(包括Ras
‑
MAPK级联)中的抑制剂。参见Jousma等小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62：1709
‑
1716,2015。根据它们的MAPK模块(module)，已确定并命名了四种不同的MAPK级联。参见Akinleye等.血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)6:27,2013。MEK蛋白属于一个酶家族，其在四种MAP激酶信号通路中，它们位于各自特定的MAPK靶点的上游。这些MEK蛋白中的两个(MEK1和MEK2)密切相关，参与这一信号通路级联。MEK1和MEK2的抑制剂已显示出能有效地抑制Ras下游的MEK信号转导，从而为靶向MEK治疗NF1提供了有力的理论基础。参见Rice等.医药化学通讯(Medicinal Chemistry Letters)3:416
‑
421,2012。
[0004]目前可用的MEK抑制剂设计成具有用于全身递送的口服生物利用度，并且与显著的副作用相关，包括左室射血分数降低、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾功能衰竭、腹泻、感染、荨麻疹(uticaria)和斑丘疹，所有这些都是剂量限制或需要永久停用的。此外，临床试验显示长时间高剂量使用MEK抑制剂会产生副作用。参见Huang等.眼部药理学和治疗学杂志(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)25:519
–
530,2009.例如，PD0325901(一种正在进行临床试验的MEK抑制剂)表现出了与共济失调、意识模糊和晕厥相关的神经副作用。此外，全身暴露于MEK抑制剂还观察到一些其他副作用，包括：痤疮样皮疹、CPK升高、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和疲劳。因此，需要治疗NF1相关的皮肤神经纤维瘤的MEK的疗法，以限制这些严重的副作用。

技术实现思路

[0005]在一个方面中，本文提供的是式(I)化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物，和/或其药学上可接受的盐，其中：X为
‑
CR
3b
或N；R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
、
‑
N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R6所取代的N
‑
连接杂环烷基；R2为卤素、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基，或C2‑
C6炔基；R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基；R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基，或R7‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基，其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代；R
5a
为氢或C1‑
C6烷基；各个R6独立地为卤素、羟基、氧代(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基，或二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基；R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N
‑
C1‑
C6烷基羟基氨基；以及前提条件是，所述化合物不是6
‑
氰基
‑2‑
((2
‑
氟
‑4‑
碘苯基)氨基)
‑5‑
甲基烟酸乙酯。
[0006]在第二方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(I)化合物和药学上可接受的载体。
[0007]在第三方面，本文提供一种治疗MEK抑制剂响应性病症、MEK抑制剂响应性皮肤病症、MEK介导的病症或疾病、或MEK
‑
介导的皮肤病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的组合物，从而治疗所述病症或疾病。附图简要说明
[0008]图1显示了用于制备式(Ia)化合物的合成方案1。
[0009]图2显示了用于制备式(Ia)化合物的合成方案2。
[0010]图3显示了用于制备式(Ib)化合物的合成方案3。
[0011]图4显示了使用实施例47所述方案，用化合物1.030处理后对人皮肤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其立体异构体、立体异构体的混合物，和/或其药学上可接受的盐，其中：X为
‑
CR
3b
或N；R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
、
‑
N(OR
5b
)R
5a
或未取代或被一或两个R6所取代的N
‑
连接杂环烷基；R2为卤素、C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C6烯基，或C2‑
C6炔基；R
2a
为卤素或C1‑
C6烷基；R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基；R4、R5和R
5b
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基，或R7‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基，其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代；R
5a
为氢或C1‑
C6烷基；各个R6独立地为卤素、羟基、氧代(oxo)、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
羟烷基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基，或二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基；R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基、C1‑
C6烷基氨基、二(C1‑
C6烷基)氨基、羟基氨基或N
‑
C1‑
C6烷基羟基氨基；以及前提条件是，所述化合物不是6
‑
氰基
‑2‑
((2
‑
氟
‑4‑
碘苯基)氨基)
‑5‑
甲基烟酸乙酯。2.如权利要求1所述的化合物，具有式Ia：3.如权利要求1所述的化合物，具有式Ib：
4.如权利要求1
‑
3任一所述的化合物，其特征在于，R3、R
3a
和R
3b
各自独立地为氢、卤素或C1‑
C6烷基。5.如权利要求1
‑
4任一所述的化合物，其特征在于，R3为氢。6.如权利要求1
‑
5任一所述的化合物，其特征在于，R
3a
为氢。7.如权利要求1
‑
6任一所述的化合物，其特征在于，R
3b
为氢。8.如权利要求1
‑
6任一所述的化合物，其特征在于，R
3b
为卤素。9.如权利要求1
‑
6和8任一所述的化合物，其特征在于，R
3b
为氟。10.如权利要求1
‑
9任一所述的化合物，其特征在于，R2为卤素或C1‑
C6烷基。11.如权利要求1
‑
10任一所述的化合物，其特征在于，R2为卤素。12.如权利要求1
‑
11任一所述的化合物，其特征在于，R2为碘。13.如权利要求1
‑
10任一所述的化合物，其特征在于，R2为C1‑
C6烷基。14.如权利要求1
‑
10和13任一所述的化合物，其特征在于，R2为CH3。15.如权利要求1
‑
14任一所述的化合物，其特征在于，R
2a
为卤素。16.如权利要求1
‑
15任一项所述的化合物，其特征在于，R
2a
为氟。17.如权利要求1
‑
14任一所述的化合物，其特征在于，R
2a
为C1‑
C6烷基。18.如权利要求1
‑
14和17任一所述的化合物，其特征在于，R
2a
为甲基。19.如权利要求1
‑
20任一所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4；R4为R7‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基；以及R7为羟基、C1‑
C6烷氧基、氨基或羟基氨基。20.如权利要求1
‑
18任一所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4、
‑
NR5R
5a
或
‑
N(OR
5b
)R
5a
。21.如权利要求1
‑
20任一所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4且R4为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、或杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基，其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代，且各个R6独立地为羟基或C1‑
C6烷基。22.如权利要求1
‑
21任一所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
OR4且R4为C1‑
C6羟烷基。23.如权利要求1
‑
21任一所述的化合物，其特征在于，R1选自下组：
–
OH、24.如权利要求1
‑
20任一所述的化合物，其特征在于，R1为
‑
NR5R
5a
且R5为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟烷基、C1‑
C6烷氧基
‑
C1‑
C6烷基、氨基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基氨基
‑
C1‑
C6烷基、二(C1‑
C6烷基)氨基
‑
C1‑
C6烷基、杂环烷基、或杂环烷基
‑
C1‑
C6烷基，其中各个所述C3‑
C8环烷基和杂环烷基为未取代的或被1至6个R6所取代，且各个R6独
立地为羟基或C1‑
C6烷基。25.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：