一种光动力增强型聚合物纳米凝胶、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种光动力增强型聚合物纳米凝胶、制备方法及其应用，属于生物医用高分子材料技术领域，所述聚合物纳米凝胶是由水溶性的聚乙二醇单甲醚衍生物、卟啉衍生物及草酰氯通过一步法制备得到；在过氧化氢高表达的肿瘤微环境下，聚合物纳米凝胶中交联剂的羰基受到H2O2的亲核进攻，生成二氧杂环丁二酮环状中间体，中间体分解促使能量通过化学发光共振能量转移传递给受体光敏剂，提高光敏剂的光动力效率，更好地抑制肿瘤生长。所述聚合物纳米凝胶具有合成路线简单且能使聚合物参与到光动力能量转化过程中提升单位光敏剂的光动力治疗效果的优势。本发明专利技术避免了用于生物纳米粒子组装体的构建过程，在用于后续生产应用方面具有很大的优势。有很大的优势。有很大的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种光动力增强型聚合物纳米凝胶、制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医用高分子材料
，尤其涉及一种光动力增强型聚合物纳米凝胶、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]随着活性/受控自由基聚合和点击化学等先进聚合方法的出现，通过共价键连接的含卟啉的聚合物的合成得到了极大的发展。含卟啉的功能性聚合物具有明确的大分子结构、独特的自组装形态和特殊的光化学和光物理性质，在催化、太阳能电池、生物医学和环境科学等领域具有重要的应用。特别是，基于卟啉的光敏剂或缀合有卟啉的聚合物在光动力治疗(PDT)领域的应用。(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57：16354
–
16358)
[0003]尽管FDA已经批准了卟啉及衍生物作为二代光敏剂在临床光动力治疗中应用，但仍存在治疗深度较浅、肿瘤微环境乏氧、光敏副作用等问题。为解决这些问题，科研工作者设计了基于卟啉的聚合物纳米光疗体系，但这些体系的合成路线及工艺相对复杂，限制了它的大范围推广并且增加了治疗成本。如何设计合成简单却能解决上述问题的含卟啉的功能性聚合物是二代光敏剂末来发展的重中之重。另一方面，目前的卟啉基功能性聚合物的聚合物框架往往只作为载荷存在，聚合物自身可起到的功能非常有限,往往只起到组装包封或缀合小分子功能基团改善光敏剂水溶性和排布方式等作用。如何使聚合物参与到光动力能量转化过程中，提升单位光敏剂的光动力治疗效果是现在少之又少但非常值得探究的论题。
[0004]化学发光是一种能在室温下将化学反应能量转化成光能的反应过程。以草酸酯、过氧化氢和荧光剂为主要组成的过氧草酸酯类化学发光体系因其发光效率高和强度大等特点往往被认为是最有效的化学(非生物)发光体系之一。目前，虽然有过氧草酸酯类化学发光体系用来增强荧光分子体内成像的报道(ACS Nano 2020,14,3696
‑
3702)，但利用肿瘤微环境高表达的过氧化氢或其他过氧化物提供光动力的额外活化能量转移位点的包含草酸酯和卟啉等荧光分子的聚合物凝胶却未见报道。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术提供了一种光动力增强型聚合物纳米凝胶、制备方法及其应用，所述聚合物纳米凝胶具有合成路线简单且能使聚合物参与到光动力能量转化过程中提升单位光敏剂的光动力治疗效果的优势。
[0006]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0007]一种光动力增强型聚合物纳米凝胶，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的结构，是由水溶性的聚乙二醇单甲醚衍生物、卟啉衍生物及草酰氯通过一步法制备得到；
[0008][0009]其中，m为整数，且20≤m≤200；
[0010]所述卟啉衍生物的结构式如下：
[0011][0012]优选地，所述卟啉衍生物为四羟己基醚苯基卟啉或四氨基苯基卟啉。
[0013]优选地，所述聚乙二醇单甲醚衍生物为聚乙二醇单甲醚或氨基化聚乙二醇单甲醚。
[0014]本专利技术还提供了一种光动力增强型聚合物纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0015]在催化剂、缚酸剂和溶剂存在的条件下，将卟啉衍生物、聚乙二醇单甲醚衍生物及草酰氯进行亲核取代反应，一步法制备得到聚合物纳米凝胶。
[0016]所述卟啉衍生物、聚乙二醇单甲醚衍生物、草酰氯的摩尔比为a：n：20～25*(n+a)，其中，n＝1～4*a。
[0017]优选地，所述卟啉衍生物为四羟己基醚苯基卟啉或四氨基苯基卟啉；所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；所述聚乙二醇单甲醚衍生物为聚乙二醇单甲醚或氨基化聚乙二醇单甲醚；所述缚酸剂为碳酸钾或三乙胺；所述溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲基亚砜或无水N,N
‑
二甲基甲酰胺；反应温度为0～10℃，反应时间为12～72h。
[0018]优选地，所述四羟己基醚苯基卟啉由以下方法制得：
[0019]在溶剂及催化剂存在的条件下，将四羟基苯基卟啉与6
‑
氯
‑1‑
己醇按照一定比例混合，将得到的反应产物依次用氢氧化钠溶液和去离子水洗涤，pH值调至7～8，将洗涤后的反应产物用布氏漏斗抽滤得到深紫色固体，并在真空干燥器中抽干得到四羟己基醚苯基卟
啉，反应方程式如下：
[0020][0021]优选的，所述催化剂为碘化钠，所述溶剂为无水四氢呋喃、无水N,N
‑
二甲基甲酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或几种。反应温度为120～160℃；反应时间为12～36h。
[0022]优选的，所述四羟基苯基卟啉和6
‑
氯
‑1‑
己醇的摩尔比为1：1～10。
[0023]所述四羟基苯基卟啉的结构式如式
Ⅶ
所示；
[0024][0025]本专利技术还提供了一种光动力增强型聚合物纳米凝胶在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0026]本专利技术的一种光动力增强型聚合物纳米凝胶的制备原理如下：
[0027]在纳米凝胶中需要过草酸酯键或者过草酰胺键作为linker存在以满足实验设计理念，故而使卟啉衍生物和聚乙二醇单甲醚衍生物均带有羟基作为特征反应基团，以草酰氯的酰氯基团与之进行亲核取代缩合反应脱除氯化氢生成以过草酸酯键交联的具有式(Ⅰ)结构的聚合物纳米凝胶；而以同样的理念设计使卟啉衍生物和聚乙二醇单甲醚衍生物均带有氨基作为特征反应基团，以草酰氯的酰氯基团与之进行亲核取代缩合反应脱除氯化氢生成过草酰胺键交联的具有式(Ⅱ)结构的聚合物纳米凝胶。共同形成一系列交联位点可响应强氧化剂的光动力增强型聚合物纳米凝胶。反应方程式如下：
[0028][0029]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0030]本专利技术提供的一种光动力增强型聚合物纳米凝胶，能够在H2O2高表达的肿瘤微环境中，式(Ⅰ)或式(Ⅱ)结构中草酸酯或草酰胺的羰基受到H2O2的亲核进攻,生成能产生高能量的双氧基环状中间体二氧杂环丁二酮，中间体分解促使能量通过化学发光共振能量转移(CRET)传递给受体荧光分子，提高单位光敏剂的光动力效率，更好地抑制肿瘤增长。这样的有益效果可以通过结合MTT细胞毒性试验对施加光照与否的各组别不同浓度梯度之间的细胞毒性予以验证，同时本专利技术通过流式细胞术验证了相同条件下这种纳米凝胶相对于原始光敏剂组和对照组来说更高的细胞内ROS产生。另一方面，从合成过程本身来说，本专利技术提供的合成方法简单快捷，利用一步法制备纳米粒子避免了用于生物纳米粒子组装体的构建过程，在用于后续生产应用方面具有很大的优势。
附图说明
[0031]图1为本专利技术实施例1制备得到的含长烷基链四臂苯基卟啉衍生物TOPP
‑
C6OH4的核磁共振氢谱图；
[0032]图2为本专利技术实施例11制备得到的聚合物纳米凝胶TAPP
‑
NGT在重水中的核磁共振氢谱图；
[0033]图3为本专利技术实施例11制备得到的聚合物纳米凝胶TAPP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种光动力增强型聚合物纳米凝胶，其特征在于，具有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的结构，是由水溶性的聚乙二醇单甲醚衍生物、卟啉衍生物及草酰氯通过一步法制备得到；其中，m为整数，且20≤m≤200；所述卟啉衍生物的结构式如下：
2.如权利要求1所述的一种光动力增强型聚合物纳米凝胶，其特征在于，所述卟啉衍生物为四羟己基醚苯基卟啉或四氨基苯基卟啉。3.如权利要求1所述的一种光动力增强型聚合物纳米凝胶，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚衍生物为聚乙二醇单甲醚或氨基化聚乙二醇单甲醚。4.如权利要求1所述的一种光动力增强型聚合物纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在催化剂、缚酸剂和溶剂存在的条件下，将卟啉衍生物、聚乙二醇单甲醚衍生物及草酰氯进行亲核取代反应，一步法制备得到聚合物纳米凝胶。所述卟啉衍生物、聚乙二醇单甲醚衍生物、草酰氯的摩尔比为a：n：20～25*(n+a)，其中，n＝1～4*a。5.如权利要求4所述的一种光动力增强型聚合物纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述卟啉衍生物为四羟己基醚苯基卟啉或四氨基苯基卟啉；所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶；所述聚乙二醇单甲醚衍生物为聚乙二醇单甲醚或氨基化聚乙二醇单甲醚；所述缚酸剂为碳酸钾或三乙胺；所述溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲基亚砜或无水N,N
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈莉，刘文长，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：