苯并吲唑酮化合物及其中间体制造技术

本发明专利技术涉及苯并吲唑酮化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药；及其中间体。根据本发明专利技术的化合物用作NQO1的底物以促进NQO1的氧化还原反应，因此预期可开发为预防或治疗炎症性疾病的药物。炎症性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Immunology 2017,289)。

技术实现思路

[0009]技术问题
[0010]本专利技术的一个目的是提供对炎症性疾病表现出治疗作用的一种新型苯并吲唑酮化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药；及其中间体。
[0011]技术方案
[0012]专利技术人通过实验发现，本专利技术的新型苯并吲唑酮化合物用作NQO1的底物，促进NQO1的氧化还原反应，因此可开发为预防或治疗炎症性疾病的药物，由此已经完成本专利技术。
[0013]因此，本专利技术的第一方面涉及由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药：
[0014]化学式1
[0015][0016]其中，
[0017]R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的杂芳基、卤素、氰基、硝基和NR5R6；
[0018]R2和R3各自独立地为不存在，或者选自H、O、C1‑6烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳基和C1‑6烷氧基；以及R4选自O、未取代的C6‑
10
芳基和C1‑6烷氧基，其中R2和R4中至少一个为O或C1‑6烷氧基；
[0019]R5和R6各自独立地为H、C1‑6烷基或C1‑6烷基羰基，或者R5和R6可以连接在一起形成环结构中含有至少一个氮原子的杂环基；
[0020]X1、X2、X3和X4各自独立地选自C和N，其中X1、X2、X3和X4中的两个为N，条件是X2和X4不能同时为N，且X1和X4不能同时为N；
[0021]是单键或双键，取决于R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4；
[0022]其中，所述烷基为直链、支链或环状烷基，所述杂芳基为环中含有选自N、O和S中的至少一个杂原子的5至10元芳环，其中，当所述芳基或所述杂芳基被取代时，其取代基为C1‑6烷基、卤素或被1至3个卤素取代的C1‑6烷基。
[0023]本专利技术的第二方面涉及一种化合物，其是用于制备上述化学式1的化合物的中间体，由以下化学式2表示：
[0024]化学式2
[0025][0026]其中，R1、R2、R3、R4、X2、X3、X4和与化学式1所定义的相同，R7是本领域公知的典型的羟基保护基。
[0027]有益效果
[0028]根据本专利技术，提供了一种新型苯并吲唑酮化合物及制备其的中间体。
[0029]通过测量细胞色素C减少的量，发现本专利技术的化合物用作NQO1的有效底物。通过本专利技术化合物促进的NQO1的氧化还原反应可抑制炎性细胞因子的表达和活性，因此，本专利技术化合物有望开发为预防或治疗炎症性疾病的药物。
具体实施方式
[0030]术语定义
[0031]这里对本公开中使用的术语进行简要定义。
[0032]术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其不会对施用该化合物的生物体产生任何严重刺激，并且不会破坏该化合物的生物活性和物理性质。
[0033]术语“水合物”、“溶剂化物”、“前药”、“互变异构体”、“对映异构体”和“非对映异构体”也是指化合物形式，其不会在施用该化合物的生物体中引起任何严重刺激的，并且不破坏化合物的生物活性和物理性质。
[0034]所述药学上可接受的盐包括通过加入无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，或有机酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸加成盐。
[0035]在上述化学式1的化合物中存在羧酸基团的情况下，药学上可接受的羧酸盐的实例包括与锂、钠、钾、钙、镁等等形成的金属盐或碱土金属盐；与赖氨酸、精氨酸、胍等形成的氨基酸盐；以及与二环己胺、N
‑
甲基
‑
D
‑
葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三甲胺等形成的有机盐。根据本专利技术的化学式1的化合物可以通过常规方法转化为其盐。
[0036]术语“水合物”是指含有化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水的本专利技术化合物或其盐。
[0037]术语“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的溶剂的本专利技术化合物或其盐。溶剂化物的溶剂可以是挥发性的、无毒的和/或适合施用于人的任何溶剂。
[0038]术语“前药”是指可在体内转化为根据本专利技术的化学式1的化合物的物质。在某些情况下，经常使用前药，因为它比其母体药物更容易施用。例如，生物活性可以通过经口施用前药来实现，而其母体药物则不可能。此外，与药物制剂中的母体药物相比，前药可能具有更好的溶解度。例如，前药可以是酯的形式(“前药”)，它很容易通过水溶性不利于输运的
细胞膜，并且可以在水溶性是有益的细胞内通过代谢水解成作为活性形式的羧酸。前药的另一个例子可以是其中肽与酸基团连接的短肽(聚氨基酸)，其被代谢以暴露活性位点。
[0039]术语“互变异构体”是指具有相同的化学式或分子式，但组成原子之间的连接不同的一类结构异构体。例如，其结构在两种异构体之间相互转化，例如酮
‑
烯醇结构。
[0040]术语“对映异构体”或“非对映异构体”是指由于分子中原子的不同排列甚至具有相同的化学式或分子式而产生的异构体。术语“对映异构体”是指与其镜像不重叠的异构体，如右手和左手之间的关系。此外，术语“非对映异构体”是指不呈镜像关系的立体异构体。所有异构体及其混合物也在本专利技术的范围内。
[0041]术语“烷基”是指脂肪族烃基，包括“饱和烷基”和含有至少一个双键或三键的“不饱和烷基”，包括直链、支链和环状烷基。
[0042]术语“杂环基”是指在环中具有选自氮(N)、氧(O)和硫(S)中的至少一个杂原子的3至7元环状基团，并且术语“杂芳基”是指在环中具有选自氮(N)、氧(O)和硫(S)中的至少一个杂原子的5至10元芳环。
[0043]在下文中，将更详细地描述本专利技术。
[0044]本专利技术的第一方面涉及由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药：
[0045]化学式1
[0046][0047]其中，
[0048]R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的杂芳基、卤素、氰基、硝基和NR5R6；
[0049]R2和R3各自独立地为不存在，或者选自H、O、C1‑6烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳基和C1‑6烷氧基；以及R4选自O、未取代的C6‑
10
芳基和C1‑6烷氧基，其中R2和R4中至少一个为O或C1‑6烷氧基；
[0050]R5和R6各自独立地为H、C1‑6烷基或C1‑6烷基羰基，或者R5和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药：化学式1其中，R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的杂芳基、卤素、氰基、硝基和NR5R6；R2和R3各自独立地为不存在，或者选自H、O、C1‑6烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳基和C1‑6烷氧基；以及R4选自O、未取代的C6‑
10
芳基和C1‑6烷氧基，其中R2和R4中至少一个为O或C1‑6烷氧基；R5和R6各自独立地为H、C1‑6烷基或C1‑6烷基羰基，或者R5和R6可以连接在一起形成环结构中含有至少一个氮原子的杂环基；X1、X2、X3和X4各自独立地选自C和N，其中X1、X2、X3和X4中的两个为N，条件是X2和X4不能同时为N，且X1和X4不能同时为N；是单键或双键，取决于R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4；其中，所述烷基为直链、支链或环状烷基，所述杂芳基为环中含有选自N、O和S中的至少一个杂原子的5至10元芳环，其中，当所述芳基或所述杂芳基被取代时，其取代基为C1‑6烷基、卤素或被1至3个卤素取代的C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中R2、R3和R4中的至少一个是C1‑6烷氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，R2和X2、R3和X3、R4和X4之间的键中的至少一个是C＝O。4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，中的至少两个是双键。5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，X1和X4是C，并且X2和X3是N。6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，R4是C1‑6烷氧基。7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，R4和X4之间的键是C＝O。8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，X1和X2是C，并且X3和X4是N。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，R2是C1‑6烷氧基。10.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，R2和X2之间的键是C＝O。11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，X2和X3是C，并且X1和X3是N。12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或前药，其中，所述化合物选自：1
‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；3
‑
异丙氧基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；2
‑
异丙基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；2
‑
异丙基
‑3‑
甲氧基
‑
2H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；2
‑
甲基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；3
‑
甲氧基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；2
‑
乙基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；3
‑
乙氧基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；2
‑
异丁基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；3
‑
异丁氧基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；2
‑
异戊基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；3
‑
(异戊氧基)
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；2
‑
异丙基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；2
‑
甲基
‑3‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[e]吲唑
‑
1,4,5
‑
三酮；1
‑
甲氧基
‑3‑
苯基
‑
3H
‑
苯并[e]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；1
‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
3,4,5(2H)
‑
三酮；1
‑
异丙基
‑3‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；3
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
苯并[g]吲唑
‑
4,5
‑
二酮；1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李辉星，李垠周，高寅硕，
申请(专利权)人：LMITO药业株式会社，
类型：发明
国别省市：