用于治疗癌症的组合疗法制造技术

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐尤其可用于治疗MTAP缺陷型肺癌诸如NSCLC、或者MTAP缺陷型胰腺癌诸如PDAC、或者MTAP缺陷型食管癌，并且在与本文所述的其他药剂组合使用时与单独施用每种药剂的治疗相比，提供了治疗优点。点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月13日提交的美国临时专利申请号62/805,179的优先权，该临时专利申请的公开内容以引用的方式并入本文。


[0003]式(I)的化合物及其药学上可接受的盐尤其可用于治疗MTAP缺陷型肺癌(诸如非小细胞肺癌或NSCLC)、或者MTAP缺陷型胰腺癌(诸如胰管腺癌或PDAC)、或者MTAP缺陷型食管癌，并且在与本文所述的其他药剂组合使用时与单独施用每种药剂的治疗相比，提供了治疗优点。

技术介绍

[0004]甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)，也称为S
‑
腺苷甲硫氨酸合成酶，是一种催化从甲硫氨酸和ATP合成S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶；所述催化被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是聚胺生物合成中的丙氨基供体，是DNA甲基化的主要甲基供体，参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢物的产生。
[0005]指定为MAT1A和MAT2A的两个基因分别编码两种不同的催化MAT同种型。第三个基因MAT2B编码MAT2A调节亚基。MAT1A在成人肝脏中特异性表达，而MAT2A则广泛分布。由于MAT同种型在催化动力学和调节性质方面不同，表达MAT1A的细胞具有比表达MAT2A的细胞高得多的SAM水平。已经发现，MAT2A启动子的低甲基化和组蛋白乙酰化导致MAT2A表达的上调。
[0006]在肝细胞癌(HCC)中，发生MAT1A的下调和MAT2A的上调，这被称为MAT1A:MAT2A转换。这种转换伴随着MAT2B的上调，导致SAM含量降低，这为肝癌细胞提供了生长优点。由于MAT2A在促进肝癌细胞的生长方面起着至关重要的作用，因此它是抗肿瘤治疗的靶标。最近的研究表明，通过使用小干扰RNA进行沉默可以基本上抑制肝癌细胞的生长并诱导肝癌细胞的凋亡。参见，例如，T.Li等人,J.Cancer 7(10)(2016)1317
‑
1327。
[0007]一些MTAP缺陷的癌细胞系对MAT2A的抑制特别敏感。Marjon等人(Cell Reports 15(3)(2016)574
–
587)。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是一种在正常组织中广泛表达的酶，可催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5
‑
甲硫核糖
‑1‑
磷酸。腺嘌呤的补救生成单磷酸腺苷，并且5
‑
甲硫核糖
‑1‑
磷酸转化为甲硫氨酸和甲酸。由于这种补救途径，当从头嘌呤合成(例如通过抗代谢物(诸如丙氨菌素(L
‑
alanosine))合成)被阻断时，MTA可以作为替代性嘌呤来源。
[0008]MAT2A在缺乏MTAP缺失的其他癌症(包括肝细胞癌和白血病)中失调。J.Cai等人,Cancer Res.58(1998)1444
‑
1450；T.S.Jani等人,Cell.Res.19(2009)358
‑
369。通过RNA干扰沉默MAT2A表达会在若干癌症模型中产生抗增殖作用。H.Chen等人,Gastroenterology 133(2007)207
‑
218；Q.Liu等人Hepatol.Res.37(2007)376
‑
388。
[0009]很多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且
还存在于原发性白血病、胶质瘤、黑素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。编码人类MTAP的基因映射到人类染色体9p上的9p21区域。该区域还包含肿瘤抑制基因p16INK4A(也称为CDKN2A)和pl5INK4B。这些基因编码p16和p15，它们分别是细胞周期蛋白D依赖性激酶cdk4和cdk6的抑制剂。
[0010]p16INK4A转录物也可以是剪接成编码pl4ARF的转录物的替代阅读框(ARF)。pl4ARF与MDM2结合并防止p53的降解(Pomerantz等人(1998)Cell 92:713
‑
723)。9p21染色体区域很受关注，因为它经常在多种癌症中纯合缺失，包括白血病、NSLC、胰腺癌、胶质瘤、黑素瘤和间皮瘤。缺失常常使一个以上的基因失活。例如，Cairns等人((1995)Nat.Gen.11:210
‑
212)报道了，在研究了500多个原发性肿瘤后，几乎所有在此类肿瘤中鉴定的缺失都涉及包含MTAP、pl4ARF和P16INK4A的170kb区域。Carson等人(WO 99/67634)报道了肿瘤发展阶段与编码MTAP的基因和编码p16的基因的纯合性丧失之间存在相关性。例如，据报道，MTAP基因而非p16INK4A的缺失表明癌症处于早期发展阶段，而据报道，编码p16和MTAP的基因的缺失则表明癌症处于更晚期的肿瘤发展阶段。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在诊断时存在，但在稍后的时间点缺失(Garcia
‑
Castellano等人,Clin.Cancer Res.8(3)2002 782
‑
787)。
[0011]国际申请号PCT/US2017/049439(以WO 2018/045071公开)描述了新型MAT2A抑制剂，包括3
‑
(环己
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑6‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
苯基
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基氨基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
7(4H)
‑
酮，如生物化学和细胞测定法所示。

技术实现思路

[0012]化合物3
‑
(环己
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑6‑
(4
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甲氧基苯基)
‑2‑
苯基
‑5‑
(吡啶
‑3‑
基氨基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑
7(4H)
‑
酮在本文中可以称为式(I)的化合物：
[0013][0014]为了便于参考，所述化合物也可以称为化合物1。本公开还包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
[0015]式(I)的化合物或其药学上可接受的盐特别可用于治疗MTAP缺陷型肺癌(诸如NSCLC)或胰腺癌(诸如PDAC)或食管癌。在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在与至少一种抗有丝分裂剂组合用于治疗MTAP缺陷型肺癌或MTAP缺陷型胰腺癌(包括MTAP缺陷型NSCLC或MTAP缺陷型PDAC或MTAP缺陷型食管癌)时提供了治疗优点本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的患者的MTAP缺陷型非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括施用：(a)治疗有效量的式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，和(b)治疗有效量的紫杉烷。2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的紫杉烷组合，用于治疗MTAP缺陷型非小细胞肺癌(NSCLC)：3.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的化合物，其中所述紫杉烷是多西他赛、紫杉醇或纳米白蛋白结合型紫杉醇。4.如权利要求3所述的方法或化合物，其中所述紫杉烷是多西他赛。5.如权利要求1、3或4所述的方法，还包括施用一种或多种另外的治疗剂。6.如权利要求2
‑
4中任一项所述的化合物，其中所述组合还包含一种或多种另外的治疗剂。7.如权利要求5所述的方法或如权利要求6所述的化合物，其中所述另外的治疗剂是基于铂的化疗剂。8.如权利要求7所述的方法或化合物，其中所述基于铂的化疗剂是顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂或沙铂。9.如权利要求7或8所述的方法或化合物，其中所述基于铂的化疗剂是卡铂或顺铂。10.如权利要求1、3
‑
5或7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述患者在用于治疗MTAP缺陷型NSCLC的先前的单线或多线疗法之后无反应、停止反应或经历疾病进展。11.如权利要求10所述的方法或化合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是用于治疗MTAP缺陷型NSCLC的二线疗法。12.如权利要求10所述的方法或化合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是用于治疗MTAP缺陷型NSCLC的三线疗法。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法或化合物，其中所述MTAP缺陷型NSCLC是新诊断的。
14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法或化合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约20mg至约800mg。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法或化合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每日给药一次或两次。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法或化合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用或被配制用于口服施用。17.一种用于治疗有需要的患者的MTAP缺陷型胰腺癌的方法，所述方法包括施用：(a)治疗有效量的式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，和(b)治疗有效量的紫杉烷。18.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的紫杉烷组合，用于治疗MTAP缺陷型胰腺癌：19.如权利要求17所...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML海尔，P卡列夫，K马乔恩，K马克斯，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：