公开了血管生成素样蛋白(ANGPTL)3/8复合物和抗体，其中所述抗体与ANGPTL3/8复合物结合并且由此中和所述ANGPTL3/8复合物。还公开了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体中的本文的一种或多种抗ANGPTL3/8复合抗体。还公开了制备和使用所述药物组合物的方法，尤其是用于增加脂蛋白脂肪酶活性并降低甘油三酯的方法。以此方式，化合物和组合物可以用于治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症。的疾病和病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗ANGPTL3/8复合物抗体和使用所述抗体的方法
[0001]本公开总体上涉及生物学和医学，并且更具体地其涉及与人血管生成素样蛋白(ANGPTL)3/8复合物结合并由此中和所述复合物的抗体(Ab)。此Ab可以增加脂蛋白脂肪酶(LPL)活性并且由此可以降低血清甘油三酯(TG)，使得其可以用于治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症。
[0002]ANGPTL是调节许多生理和病理生理过程的蛋白质家族。本文特别关注的是ANGPTL3和ANGPTL8在脂质和葡萄糖代谢中的作用。
[0003]证据支持ANGPTL3作为脂蛋白代谢的主要调节剂的作用，并且其可以通过抑制LPL并且抑制内皮脂肪酶(EL)来调节TG清除。参见Chi等人,(2017)《分子代谢(Mol.Metab.)》6:1137
‑
1149。ANGPTL3缺乏、失活或丢失可能导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL
‑
C)和TG的水平低。ANGPTL3也可以影响胰岛素敏感性，由此在调节脂质代谢和葡萄糖代谢中发挥作用。参见Robciuc等人,(2013)《动脉硬化、血栓和血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)》33:1706
‑
1713。人ANGPTL3的核酸和氨基酸序列是已知的。例如，一种核酸序列可以在NCBI参考序列号NM_014495(SEQ ID NO:1)中找到，并且一个氨基酸序列可以在NCBI参考序列号NP_055310(SEQ ID NO:2)中找到。
[0004]ANGPTL8在肝脏和脂肪组织中高度表达并且据报道其通过与ANGPTL3复合并且由此激活ANGPTL3来抑制LPL。参见以上Chi。人ANGPTL8似乎是通过饲喂诱导的。人ANGPTL8的核酸和氨基酸序列是已知的。例如，一种核酸序列可以在NCBI参考序列号NM_018687(SEQ ID NO:3)中找到，并且一个氨基酸序列可以在NCBI参考序列号NP_061157(SEQ ID NO:4)中找到。
[0005]存在ANGPTL3/8复合物，其具有一个或多个与一个或多个ANGPTL8结合的ANGPTL3。有证据表明，与单独地ANGPTL3或ANGPTL8相比，这些复合物可更有效地介导LPL的抑制。此外，ANGPTL3/8复合物可以通过在哺乳动物表达系统中共表达ANGPTL8和ANGPTL3来制成。参见以上Chi。
[0006]已知Ab与ANGPTL3或ANGPTL8结合并且可以单独地或彼此组合使用来治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症。例如，国际专利申请公开第WO 2012/174178号公开了与ANGPTL3结合并且干扰其活性的完全人单克隆Ab和其抗原结合片段。其它治疗性抗ANGPTL3抗体也是已知的。参见例如国际专利申请公开第WO 2008/073300号和美国专利第7,935,796号。同样，国际专利申请公开第WO 2017/027316号公开了与ANGPTL8结合并干扰其活性的完全人单克隆Ah或其抗原结合片段。此外，国际专利申请公开第WO 2017/177181号公开了组合的抗ANGPTL3 Ab和抗ANGPTL8 Ab疗法。
[0007]不幸的是，仅与ANGPTL3或ANGPTL8结合的现有Ab不能完全消除这些ANGPTL和/或ANGPTL3/8复合物对脂质和/或葡萄糖代谢的影响。参见例如Dewey等人,(2017)《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》377:211
‑
221；以及Gusarova等人,(2017)《内分泌学(Endocrinology)》158:1252
‑
1259。鉴于此，需要另外的用于治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症的Ab，特别是抗ANGPTL3/8复合物Ab，其中此类Ab具有改善的药理学抑制和/或调节性质来调节脂质和/或葡萄糖代谢。
[0008]为了满足此需求，提供了经修饰的ANGTPL3/8复合物的核酸和氨基酸序列。因此，本文描述了对编码修饰的ANGPTL3和经修饰的ANGPTL8(例如，融合蛋白)中的一种或多种的核酸序列。在一些情况下，核酸序列包含编码具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的ANGPTL3融合蛋白的多核苷酸序列。在其它情况下，核酸序列包含编码具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的ANGPTL8融合蛋白的多核苷酸序列。在仍其它情况下，核酸序列包含编码SEQ ID NO:17和18的多核苷酸序列。
[0009]另外，提供了核酸构建体，所述核酸构建体包含编码如本文所述的ANGPTL3融合蛋白、如本文所述的ANGPTL8融合蛋白或两者的多核苷酸序列，其中此类构建体可以是表达盒或载体。
[0010]鉴于以上，提供了宿主细胞，所述宿主细胞在其中包含一个或多个如本文所述的表达盒或载体。在一些情况下，所述宿主细胞是真核细胞。在一些情况下，所述ANGPTL3和所述ANGTPL8融合蛋白的多核苷酸序列位于单独的表达盒或载体上，而在其它情况下，其可以位于同一表达盒或载体上。
[0011]而且，提供了ANGPTL3融合蛋白，所述ANGPTL3融合蛋白包含SEQ ID NO:17或19的氨基酸序列以及其活性变体或片段。同样，提供了ANGPTL8融合蛋白，所述ANGPTL8融合蛋白包含SEQ ID NO:18或20的氨基酸序列以及其活性变体或片段。
[0012]此外，提供了功能性ANGPTL3/8复合物，尤其是人ANGPTL3/8复合物，其中所述复合物的ANGPTL3部分是如本文所述的天然(全长或截短的)ANGPTL3或ANGPTL3融合蛋白，并且其中所述复合物的ANGPTL8部分是如本文所述的ANGPTL8融合蛋白。在一些情况下，所述ANGPTL3融合蛋白包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。同样，并且在一些情况下，所述ANGPTL8融合蛋白包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列。此外，并且在一些情况下，所述复合物具有的所述ANGPTL3部分与所述ANGPTL8部分的比率可以为1:1比率。在其它情况下，所述复合物具有的ANGPTL3部分与ANGPTL8部分的比率除了1:1之外分别可以为如1:2、1:3、2:1或3:1比率。
[0013]还提供了用于制备重组ANGTPL3/8复合物的方法。所述方法可以包含至少一个步骤：在宿主细胞，如在哺乳动物表达系统中表达如本文所述的ANGPTL3部分和ANGPTL8部分的一个或多个多核苷酸序列，以从其获得ANGPTL3/8复合物。在一些情况下，所述ANGPTL3部分和所述ANGPTL8部分在单独的表达构建体或载体上提供。在其它情况下，ANGPTL3和ANGPTL8在一个表达构建体或载体上提供。所述方法还可以包含纯化所产生的ANGPTL3/8复合物的步骤，所述步骤可以不仅包含浓缩ANGPTL3/8复合物，还包含从所述ANGPTL3部分和/或所述ANGPTL8部分去除标签、接头和血本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多核苷酸，其包含编码SEQ ID NO:17的多肽或SEQ ID NO:18的多肽的核酸序列。2.一种多核苷酸，其编码核酸序列，所述核酸序列编码SEQ ID NO:17的多肽或SEQ ID NO:18的多肽。3.一种表达盒，其包含根据权利要求1或2所述的多核苷酸。4.一种载体，其包含根据权利要求1或权利要求2所述的多核苷酸。5.一种宿主细胞，其包含根据权利要求3所述的表达构建体...
【专利技术属性】
技术研发人员：Q，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。