倍癌霉素类似物制造技术

本发明专利技术涉及式I的2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】倍癌霉素类似物
1.

[0001]本专利技术一般涉及可用于合成抗体
‑
药物缀合物(ADC)的2
‑
甲基苯并噁唑化合物和相关化合物。
2.
技术介绍

[0002]倍癌霉素是一种具有明显细胞毒活性的天然产物，与DNA小沟结合，在腺嘌呤的N3位发生烷基化。以下两个实施例，倍癌霉素SA和CC
‑
1065说明了典型的倍癌霉素结构，其由DNA
‑
烷基化亚单位和在DNA螺旋的小沟内非共价结合的DNA结合亚单位组成。
[0003][0004]结合作用的机制包括向烷基化亚单位的环丙基环添加腺嘌呤，使用该亚单位的通用结构在以下方案1中说明。该反应对于DNA是快速和选择性的，但是对于其他亲核试剂如水是较慢的数量级，使得在不存在DNA的情况下，烷基化亚单位在生理条件下在水性缓冲液中持续非常长的时间。
[0005][0006]方案1
[0007]环丙基环可以由带有氯甲基或其它离去基团取代基的seco(即开环的)前体形成，如方案1中所示。闭环反应在生理条件下如此容易发生，使得两种形式(开环和环丙基)显示基本上相同的细胞毒性。然而，如果开环烷基化亚单位的酚为防止环化的化学形式，则细胞毒性大大降低。
[0008]天然产物如倍癌霉素SA以单一对映异构体形式分离，如所示。然而，两种对映异构体可烷基化DNA，尽管非天然对映异构体通常细胞毒性较低。
[0009]已经报道了倍癌霉素烷基化亚单位的许多合成形式。这些通常在由上述方案1中的结构中的虚线指示的环融合的性质上变化。这些环融合的性质可以对细胞毒性具有很强
的作用。
[0010]例如，CBI(环丙基苯并吲哚)烷基化亚单位(以下以开环形式与在倍癌霉素SA中发现的TMI(三甲氧基吲哚)侧链组合说明)产生具有与天然产物类似的细胞毒性效力的倍癌霉素类似物(J.Org.Chem.(1990)55,5823)。
[0011][0012]相反，包含替代COI(环丙基噁唑并吲哚)烷基化亚单位与TMI的组合的化合物的细胞毒性低几百倍(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010)20,1854)。
[0013]还报道了其它合成变化。例如，氨基开环
‑
CBI是已知的，其中胺基取代酚的羟基。这些变体经历与它们的酚类似物相同的螺环化和DNA烷基化反应，并且具有相等的细胞毒性效力(ChemBioChem(2014)15,1998)。
[0014]进一步的变化包括以允许DNA中两个腺嘌呤的链间交联的方式将两个烷基化亚单位连接在一起(J.Am.Chem.Soc.(1989)111,6428；Angew.Chem.(2010)49,7336)。这些二聚体甚至可以比相应的单烷基化剂更具有细胞毒性，尽管二聚体的活性不必由其组分单烷基化单元的活性来预测。
[0015]下面示出了氨基开环
‑
倍癌霉素和烷基化亚单位的二聚体。
[0016][0017]已经研究了几种作为潜在小分子抗癌剂的倍癌霉素类似物。然而，临床试验不成功，因为毒性限制了可以以非常低的剂量施用的量。
[0018]最近，倍癌霉素类似物已发现作为抗体
‑
药物缀合物(ADC)的有效负荷的应用。ADC最常用于癌症治疗，其中细胞毒小分子(有效负荷)通过接头与识别肿瘤相关抗原的抗体连接(Nat.Rev.Drug Discov.(2017)16,315；Pharmacol.Rev.(2016)68,3)。
[0019]通过将有效负荷化学连接至合适的接头来构建ADC，所述接头自身缀合至期望的抗体。ADC被设计为在循环中是稳定的，但通常在受体结合和内在化进入靶细胞之后在预定的靶位点释放有效负荷。以这种方式，有效负荷的细胞毒性作用被特异性地导向需要损伤的部位，即肿瘤中。几种这样的ADC已被批准作为抗癌治疗。
[0020]ADC概念是将有效负荷特异性地导向其靶细胞的巧妙手段，从而使与毒性化合物在体内的常规非特异性全身递送相关的不良作用最小化。遗憾的是，主要的技术挑战限制了ADC概念的成功应用。
[0021]ADC概念限制可递送至靶细胞的有效负荷的量，使得有效负荷对于ADC必须是非常细胞毒性的以具有治疗效果。
[0022]由于它们的高细胞毒性，已经研究了倍癌霉素类似物作为ADC有效负荷，作为单烷基化剂，或作为可以交联DNA的二聚体的组分(参见例如Mol.Pharm.(2015)12,1813；WO 2011/133039；Biopharm.Drug Dispos.(2016)37,93；Cancer Chemother.Pharmacol.(2016)77:155
–
162；J.Med.Chem.(2012)55,766；J.Med.Chem.(2005)48,1344；Cancer Res.(1995)55,4079；Bioorg.Med.Chem.(2000)8,2175；WO 2018/035391；WO 2015/038426；WO 2015/153401；WO 2015/023355；WO 2017/194960；WO 2018/071455)。
[0023]在这些实施例的绝大多数中，烷基化亚单位是高毒性开环
‑
CBI，如下所示。
[0024][0025]尽管使用这种烷基化亚单位将导致具有所需细胞毒性的ADC，但开环
‑
CBI在高度亲脂性方面具有显著的缺点。亲脂性有效负荷及其衍生物在用于将有效负荷
‑
接头组分缀合至抗体的水性缓冲液中不是非常可溶的，使得缀合步骤困难。所得到的ADC也倾向于聚集。在使用ADC之前必须除去ADC聚集体，增加了生产临床上有用的ADC的复杂性和成本。
[0026]亲脂性有效负荷还与ADC从血流中更快清除有关，这降低了它们的总暴露，并因此降低了它们的抗肿瘤功效(Nat.Biotechnol.(2015)33,733
–
735)。
[0027]亲脂性有效负荷，特别是引起聚集的那些，也可以产生引起体内免疫应答的ADC，导致意外的毒性或降低的治疗功效。
[0028]然而，尽管存在与亲脂性相关的问题，但开环
‑
CBI化合物的高细胞毒性继续使它们成为用于抗癌ADC的有吸引力的有效负荷，采用各种策略来减少缺点。
[0029]例如，为了抵消开环
‑
CBI的高亲脂性，一些研究者已经求助于修饰其他组分部分，使得ADC作为整体是较少亲脂性的。一些研究者已经掺入了修饰的接头(例如聚乙二醇间隔物，如在Mol.Pharm.(2015)12,1813；J.Med.Chem.(2005)48,1344中)。其它已经构建了更水溶性的前药形式(例如：J.Med.Chem.(2012)55,766,WO 2015/023355)。
[0030]然而，通过修饰ADC的其它组分解决有效负荷亲脂性问题本身可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其中：LG为离去基团；X为选自羟基、受保护的羟基、前药羟基、氨基和受保护的氨基的基团；其中氨基是
‑
NH2，或
‑
NH(C1‑
C6)烷基；并且Y是N
‑
保护基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为选自Boc、COCF3、Fmoc、Alloc、Cbz、Teoc和Troc的N
‑
保护基。3.一种化合物式II或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其中：LG为离去基团；X为选自羟基、受保护的羟基、前药羟基、氨基和受保护的氨基的基团；其中氨基是
‑
NH2，或
‑
NH(C1‑
C6)烷基；并且DB为DNA小沟结合单元。4.根据权利要求3所述的化合物，其中DB为直接或通过烯基连接的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中DB为任选取代的吲哚、氮杂吲哚、苯、苯并呋喃、吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、噻吩、噻唑、噁唑、吡唑、三唑、吡嗪或哒嗪基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中X选自由以下各项组成的组：
‑
OH、
‑
OBn、
‑
OTf、
‑
OMOM、
‑
OMEM、
‑
OBOM、
‑
OTBDMS、
‑
OPMB、
‑
OSEM、哌嗪
‑1‑
羧酸酯，其中4位的N被(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OP(O)(OH)2、
‑
OP(O)(OR2)2、
‑
NH2、
‑
N＝C(Ph)2、
‑
NHZ、NH(C1‑
C
10
)烷基和
‑
N
‑
Z(C1‑
C
10
)烷基取代；其中R2为t
‑
Bu、Bn或烯丙基；Z选自Boc、COCF3、Fmoc、Alloc、Cbz、Teoc和Troc。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中LG选自由以下各项组成的组：氯离
子、溴离子、碘离子和
‑
OSO2R1；其中R1选自(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)杂烷基、(C1‑
C
10
)芳基或(C1‑
C
10
)杂芳基。8.一种式III化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其中：LG为离去基团；X为选自羟基、受保护的羟基、前药羟基、氨基和受保护的氨基的基团；其中氨基是
‑
NH2，或
‑
NH(C1‑
C6)烷基；并且Y选自：(a)N
‑
保护基；(b)
‑
C(O)
‑
Ar1(c)
‑
C(O)
‑
Ar1‑
NH
‑
C(O)
‑
Ar2(d)
‑
C(O)
‑
Ar1‑
NH
‑
C(O)
‑
CH＝CH
‑
Ar3；或(e)
‑
C(O)
‑
CH＝CH
‑
Ar3其中Ar1、Ar2和Ar3各自独立选自杂芳基或芳基，其中所述杂芳基或芳基任选被以下一种或多种取代：
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
CO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
CONH(C1‑
C6)烷基、
‑
CON(C1‑
C6)烷基(C1‑
C6)烷基、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6)烷基、
‑
N(C1‑
C6)烷基(C1‑
C6)烷基和
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6)烷基；其中在每种情况下
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
CO
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
CONH(C1‑
C6)烷基、
‑
CON(C1‑
C6)烷基(C1‑
C6)烷基、
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
NH(C1‑
C6)烷基、
‑
N(C1‑
C6)烷基(C1‑
C6)烷基和
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6)烷基独立地任选被
‑
NMe2、
‑
NHMe、
‑
NH2、
‑
OH、吗啉和
‑
SH中的一种或多种所取代。9.根据权利要求8所述的化合物，其中Y为选自Boc、COCF3、Fmoc、Alloc、Cbz、Teoc和Troc的N
‑
保护基。10.根据权利要求8所述的化合物，其中Y选自由以下各项组成的组：(b)
‑
C(O)
‑
Ar1(c)
‑
C(O)
‑
Ar1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李和发，莫阿娜，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：