用于递送凝血酶激活的纤维蛋白密封剂的装置和方法制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种止血用密封剂的分配器，包括被配置为接受纤维蛋白原溶液的容器和位于所述容器下游且包含功能化载体的活化室，凝血因子、优选凝血酶被固定在所述功能化载体上，使得在分配所述纤维蛋白原溶液时，其通过活化室，由此产生和分配作为密封剂的聚合纤维蛋白。本发明专利技术还涉及用于分配器的载体、可更换尖端和套件，以及用于将密封剂分配到所需位置的方法以及将密封剂分配到所需位置的分配器或其组件的用途。其组件的用途。其组件的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送凝血酶激活的纤维蛋白密封剂的装置和方法


[0001]本专利技术涉及一种止血用密封剂的分配器，包括被配置成接受纤维蛋白原溶液的容器和位于该容器下游且含有功能化载体的活化室，凝血因子、优选凝血酶固定在所述功能化载体上，使得在分配纤维蛋白原溶液时，其通过所述活化室，从而产生和分配作为密封剂的聚合纤维蛋白。本专利技术还涉及用于分配器的载体、可更换尖端和套件，以及用于将密封剂分配到所需位置的方法以及将密封剂分配到所需位置的分配器或其组件的用途。

技术介绍

[0002]纤维蛋白密封剂是典型的外科止血剂，来源于血浆凝血蛋白。纤维蛋白密封剂被广泛应用于各种外科手术中以控制出血，并且由于微创外科手术的出现，微创外科手术需要细致的止血以充分显示外科手术区域，所以它们的使用已经增加。纤维蛋白密封剂可用于止血、伤口闭合和组织封闭，并且被认为是最接近理想的手术密封剂。与合成粘结剂相比，纤维蛋白密封剂具有生物相容性和可生物降解性的优点，并且它们与炎症、异物反应、组织坏死或广泛纤维化无关。根据手术类型、治疗部位的蛋白水解活性和所用密封剂的量，纤维蛋白凝块的再吸收在应用后数天到数周内的正常伤口愈合过程中实现。动物和人类的经验表明，使用纤维蛋白胶而不是合成塑料(例如，氰基丙烯酸酯)或缝合线的另一优点是，纤维蛋白胶促进局部凝血，从而防止出血(即使是在血友病患者中)。纤维蛋白胶似乎也支持新组织和细胞外基质的再生。
[0003]纤维蛋白密封剂通常来源于血浆蛋白，并且包含两种主要成分：纤维蛋白原和凝血因子如凝血酶。这两种成分分开存放，并且在应用过程中混合。在混合时，凝血酶诱导的纤维蛋白原活化导致纤维蛋白单体的形成。纤维蛋白单体的聚合导致形成半刚性纤维蛋白凝块，其能够与组织结构共价地和非共价地相互作用。在由活化因子XIII催化的反应中，该凝块可以进一步被纤维蛋白α链和γ链的交联来稳定。这种交联刺激成纤维细胞的粘附，并且促进其正常生长成血块。通过模拟后期的生理凝血系统，这些过程允许纤维蛋白密封剂停止失血和协助伤口愈合过程。
[0004]凝血速率和凝块的力学性质取决于纤维蛋白原和凝血酶的浓度。在以下国际申请中描述了传统的纤维蛋白胶制剂：巴克斯特国际有限公司(Baxter International,Inc.)申请的国际申请号WO93/05067；伐布拉特科公司(Fibratek Inc.)申请的国际申请号WO92/13495；以及克劳生命有限公司(Cryolife Inc.)的国际申请号WO91/09641。
[0005]大多数市售的纤维蛋白密封剂含有纯化的、经病毒灭活的人纤维蛋白原和人或牛凝血酶，可选地含有不同量的因子XIII和抗纤维蛋白溶解剂(例如，牛抑肽酶)。
[0006]例如，诸如Tisseel、Artiss、Prevleak、Evicel和Beriplast P等产品通常以双组分试剂盒销售：第一组分含有人纤维蛋白原/因子XIII浓缩物，其可以用抗纤维蛋白溶解溶液(抑肽酶)复原；以及第二组分是凝血酶，作为用例如CaCl2复原的凝血因子。
[0007]双组分纤维蛋白密封剂通常通过双筒注射器系统施用，该系统设计用于通过钝头针头或喷雾头施用等量的纤维蛋白原和凝血酶。Tisseel和Artiss采用预填充双组分的双
注射器系统和涂抹器，在涂抹时，该涂抹器将两组分混合。Evicel同样使用了双注射器系统，但是以喷雾的形式释放纤维蛋白密封剂。
[0008]已知的双组分纤维蛋白密封剂在止血中表现非常好，即纤维蛋白密封剂很好地粘附在组织上并且作为有效的生物粘附剂可靠地阻止出血，在随后的伤口愈合过程中很容易被吸收。
[0009]然而，双注射器系统给医生和外科医生带来了实际的挑战。尤其是，解冻时各个成分的有限稳定性要求快速处理该系统，这可能导致纤维蛋白密封剂的不甚理想的沉积。此外，目前的递送系统转移大量凝血酶内容物在伤口位置，这可能会干扰封闭动力学、伤口愈合或纤维蛋白凝块的再吸收。
[0010]在现有技术中，例如，在US6121422中公开了用于简化纤维蛋白密封剂的递送系统的替代方法。然而，其中描述的系统需要进一步开发，因为分配器可能干扰各个成分的活性，从而损害密封剂功能。

技术实现思路

[0011]鉴于现有技术中的困难，本专利技术所要解决的技术问题是提供用于沉积纤维蛋白密封剂的改进或替代方法，其特别允许更简单、更精确和不易出错的处理以及对到达伤口部位的组分的增强控制。
[0012]在独立权利要求中提供了本专利技术技术问题的解决方案。从属权利要求中提供了本专利技术的优选实施方式。
[0013]因此，本专利技术涉及一种止血用密封剂的分配器，包括：
[0014]‑
配置为接受纤维蛋白原溶液的容器；以及
[0015]‑
活化室，
[0016]所述活化室位于所述容器的下游并且包含将凝血因子静电固定在其上的功能化载体，其中所述功能化载体是包含平均尺寸为150～300μm的颗粒的官能化树脂。
[0017]本专利技术的分配器允许特别容易地处理和精确地沉积双组分止血用密封剂。本专利技术的分配器还显示出凝血因子(例如，凝血酶)的优异活性，从而导致更有效地产生纤维蛋白单体、随后的聚合以及因此有效地形成密封剂。
[0018]所述容器被配置为用于接收纤维蛋白原溶液，并且在优选实施例中可以预先填充有纤维蛋白原溶液或冻干纤维蛋白原。在所述容器的下游，分配器包括活化室，凝血因子如凝血酶被固定在所述活化室。在分配之前，该设计确保了两种组分纤维蛋白原溶液和被固定的凝血因子(优选纤维蛋白原裂解的蛋白酶，例如，凝血酶)的分离。
[0019]在这种状态下，分配器因此可以被存储、自由移动或运输，而不会在分配之前存在所述组分混合的风险。在优选的实施方式中，所述分配器可以在活化室和容器之间包括额外的分离装置如膜，以减少纤维蛋白原进入活化室的被动扩散。
[0020]所述容器下游的所述活化室的位置确保在分配时所述纤维蛋白原溶液将通过所述活化室。为此，分配器可以包括配备有塞子的活塞，用于通过活化室从容器挤出纤维蛋白原溶液。在优选的实施方式中，分配器可以以具有下游活化室的单筒注射器的形式提供，该活化室可以通过推动柱塞容易地手动操作。因此，该装置的使用者在插入或分配密封剂方面没有任何困难，因为基本上只有一个腔室必须被去除，使纤维蛋白原通过下游活化室。在
具有两个相邻腔室的现有技术的系统中经常出现困难，这要求在排出时对两个腔室施加相等的压力。
[0021]当纤维蛋白原溶液通过活化室时，所述纤维蛋白原溶液会被固定的凝血因子活化，用于止血并且产生聚合纤维蛋白作为密封剂。
[0022]与现有技术方案相比，所述分配器的组件数量的减少和设备复杂性的降低显著地提高了易用性。此外，凝血因子(如凝血酶)的固定化增加了成分的稳定性。另一个有价值的优点是，与典型的双筒注射器系统相比，在伤口区域沉积的凝血因子相对较少。本专利技术的活化室代表了对现有技术的显著改进，展示了协同工作以提供更有效的密封剂生产的多种益处。如本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种止血用密封剂的分配器(1)，包括：
‑
被配置为接受纤维蛋白原溶液(8)的容器(3)；和
‑
活化室(5)，所述活化室(5)位于所述容器(3)的下游，并且包含将凝血因子静电固定在其上的功能化载体(7)，其中所述功能化载体(7)是包含平均尺寸为150～300μm的颗粒的官能化树脂。2.根据前述权利要求所述的分配器(1)，其中，所述凝血因子是纤维蛋白原裂解的蛋白酶，优选是凝血酶。3.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，其中，所述官能化树脂是氨基官能化树脂，优选是氨基甲基丙烯酸酯树脂。4.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，其中，所述官能化树脂包括附着有官能化基团的间隔部，其中所述间隔部优选包含有机部分或者由有机部分组成，所述有机部分包括C2‑
C
20
、优选C3‑
C
10
、优选有支链或无支链的烷基、烯基、炔基、芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、酰胺基和/或芳烷基或其组合。5.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，其中，每克所述载体(7)固定有至少2000单位、优选至少5000单位、更优选至少10000单位(U)的凝血因子。6.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，其中，所述树脂颗粒是平均孔径在60nm至120nm之间的多孔颗粒。7.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，还包括装备有塞子(13)的活塞(11)，所述塞子(13)被配置成被接纳在所述容器(3)中，并且用于从所述容器(3)挤出纤维蛋白原溶液(8)且通过所述活化室(5)。8.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，还包括位于所述活化室(5)下游的过滤器(15)，其中所述过滤器(15)被配置成防止所述功能化载体(7)的释放。9.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(7)，其中，所述分配器(1)包括主体，所述主体包括所述容器(3)和可更换的尖端，其中所述活化室(5)包括在所述可更换的尖端或所述主体中。10.根据前述权利要求中任一项所述的分配器(1)，其中，所述容器(3)填充有包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：扬，
申请(专利权)人：甘布罗伦迪亚股份公司，
类型：发明
国别省市：