作为TLR7激动剂的咪唑并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物制造技术

本文披露了可用作TLR7激动剂的咪唑并[2,1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TLR7激动剂的咪唑并[2,1
‑
F][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺衍生物


[0001]本文披露了可用作TLR7激动剂的咪唑并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含所述咪唑并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还披露了使用所述咪唑并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为TLR7激动剂治疗癌症的方法。

技术介绍

[0002]Toll样受体(TLR)属于模式识别受体(PRR)家族，其通过感知不同病原体的高度保守的分子模式(PAMP)以及内源性危险相关分子模式(DAMP)而在早期先天免疫应答中发挥关键作用(Barton,G.M.和R.Medzhitov(2002)“Toll
‑
like receptors and their ligands.[Toll样受体及其配体]”Curr Top Microbiol Immunol[微生物学和免疫学的当前主题]270:81
‑
92)。
[0003]在人类中已经鉴定出十种不同的TLR。其中，TLR7、TLR8及TLR9基于其基因组结构、序列相似性及核内体定位而属于TLR的同一子家族。它们具有受限的表达模式(由某些类型的免疫细胞限制)。TLR7在B细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)中表达；TLR8在单核细胞和髓样树突状细胞(mDC)中表达(Iwasaki,A.和R.Medzhitov(2004).“Toll
‑
like receptor control of the adaptive immune responses.[Toll样受体对适应性免疫应答的控制]”Nat Immunol[自然免疫]5(10):987
‑
995)。
[0004]除天然配体单链RNA外，咪唑并喹诺酮类(或“咪喹莫特样”配体)和鸟苷类似物还显示出以不同特异性激活TLR7和/或8。TLR7和/或TLR8的激活触发树突状细胞(DC)的成熟和促炎性细胞因子的分泌(van Duin,D.等人(2006).“Triggering TLR signaling in vaccination.[在疫苗接种中触发TLR信号]”Trends Immunol[免疫趋势]27(1):49
‑
55)。CTL和NK细胞通过细胞因子和抗原呈递刺激的DC进一步被激活和增殖。因此，TLR激动剂的特性构成了增强抗癌免疫力的有效策略(Adams,S.(2009).“Toll
‑
like receptor agonists in cancer therapy.[癌症疗法中的Toll样受体激动剂]”Immunotherapy[免疫疗法]1(6):949
‑
964)。
[0005]咪喹莫特(TLR7激动剂)作为具有免疫刺激能力的单一抗肿瘤药，已成功用于许多原发性皮肤肿瘤和皮肤转移的治疗(Stary,G.等人(2007).“Tumoricidal activity of TLR7/8
‑
activated inflammatory dendritic cells.[TLR7/8激活的炎性树突状细胞的杀肿瘤活性]”J Exp Med[实验医学杂志]204(6):1441
‑
1451.,Aranda,F.等人(2014).“Trial Watch:Toll
‑
like receptor agonists in oncological indications.[试验观察：肿瘤适应症中的Toll样受体激动剂]”Oncoimmunology[肿瘤免疫学]3:e29179)。
[0006]WO 2016023511披露了吡咯并嘧啶化合物作为TLR7激动剂用于治疗抗病毒药物。
[0007]当前，已经在TLR激动剂用于癌症疗法的临床前和临床开发中投入了大量精力。因此，需要开发用于治疗癌症的更有效的TLR激动剂。

技术实现思路

[0008]意想不到的并且令人惊讶的是，诸位专利技术人发现，本文披露的咪唑并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺衍生物在式(II)中的环A直接被杂环基环取代时，展示出更有效的TLR7激动剂活性。诸位专利技术人还发现，咪唑并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪
‑4‑
胺衍生物的位置2处的烷基部分的支链意想不到地改善了TLR7激动剂活性。
[0009]在第一方面，本文披露的是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中R1是
‑
OR
1a
、
‑
SR
1a
、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
COR
1a
、
‑
SO2R
1a
、
‑
C(＝O)OR
1a
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
N(R
1a
)C(＝O)R
1b
、
‑
N(R
1a
)C(＝O)OR
1b
、
‑
N(R
1a
)C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
N(R
1a
)S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
N(R
1a
)S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
SO2R
1b
、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R
1d
取代；R
1a
、R
1b
、和R
1c
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被R
1e
取代的
‑
C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中R1是
‑
OR
1a
、
‑
SR
1a
、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
COR
1a
、
‑
SO2R
1a
、
‑
C(＝O)OR
1a
、
‑
C(＝O)NR
1a
R
1b
、
‑
C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
N(R
1a
)C(＝O)R
1b
、
‑
N(R
1a
)C(＝O)OR
1b
、
‑
N(R
1a
)C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
N(R
1a
)S(O)NR
1b
R
1c
、
‑
N(R
1a
)S(O)2NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
SO2R
1b
、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R
1d
取代；R
1a
、R
1b
、和R
1c
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被R
1e
取代的
‑
C1‑8烷基、任选地被R
1e
取代的环烷基、任选地被R
1e
取代的杂环基、任选地被R
1e
取代的芳基、任选地被R
1e
取代的杂芳基、CH3‑
(OCH2CH2)
n
‑
(其中n是3至10中的一个数字)或
‑
OR
1f
；其中R
1e
是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(
‑
NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、或任选地被卤素取代的
‑
C1‑6烷基；其中R
1f
是烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其各自任选地被
‑
C1‑4烷基或卤素取代；R
1d
在每次出现时独立地是氢、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、氨基(
‑
NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基；环A是芳基或杂芳基；Het是杂环基；R5是卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代
‑
、或
‑
C(＝O)OR
5a
，其中R
5a
是氢、烷基、或卤代烷基；p是0、1、2或3中的一个数字；R
6c
独立地是氢、卤素、氰基、
‑
NO2、
‑
OR
6d
、
‑
SR
6d
、
‑
NR
6d
R
6e
、
‑
COR
6d
、
‑
SO2R
6d
、
‑
C(＝O)OR
6d
、
‑
C(＝O)NR
6d
R
6e
、
‑
C(＝NR
6d
)NR
6e
R
6f
、
‑
N(R
6d
)C(＝O)R
6e
、
‑
N(R
6d
)C(＝O)OR
6e
、
‑
N(R
6d
)C(O)NR
6e
R
6f
、
‑
N(R
6d
)S(O)NR
6e
R
6f
、
‑
N(R
6d
)S(O)2NR
6e
R
6f
、
‑
NR
6d
SO2R
6e
、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R
6g
取代；R
6d
、R
6e
和R
6f
独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个任选地被一个或两个或三个取代基R
6g
取代；R
6g
在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、
‑
NO2、
‑
OR
6h
、
‑
SR
6h
、
‑
NR
6h
R
6i
、
‑
COR
6h
、
‑
SO2R
6h
、
‑
C
(＝O)OR
6h
、
‑
C(＝O)NR
6h
R
6i
、
‑
C(＝NR
6h
)NR
6i
R
6j
、
‑
N(R
6h
)C(＝O)R
6i
、
‑
N(R
6h
)C(＝O)OR
6i
、
‑
N(R
6h
)C(O)NR
6i
R
6j
、
‑
N(R
6h
)S(O)NR
6i
R
6j
、
‑
N(R
6h
)S(O)2NR
6i
R
6h
、
‑
NR
6h
SO2R
6i
、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，R
6h
、R
6i
和R
6j
独立地是氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基、羟基、硝基、
‑
NH2、烷基氨基、二烷基氨基、或氰基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
OR
1a
或
‑
NHR
1a
，其中R
1a
是任选地被一个或两个或三个取代基取代的
‑
C1‑8烷基，所述取代基选自卤素、任选地被R
1e
取代的
‑
C1‑8烷基、任选地被R
1e
取代的环烷基、任选地被R
1e
取代的杂环基、任选地被R
1e
取代的芳基、任选地被R
1e
取代的杂芳基、CH3‑
(OCH2CH2)
n
‑
(其中n是3至10中的一个数字)、或
‑
OR
1f
，其中R
1e
和R
1f
是如权利要求1中所定义的。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
OR
1a
或
‑
NHR
1a
，其中R
1a
是支链
‑
C4‑8烷基，其中所述支链取代基相对于氧或氮原子位于α位置。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
OR
1a
或
‑
NHR
1a
，其中R
1a
是丁烷
‑2‑
基、戊烷
‑2‑
基、戊烷
‑3‑
基、庚烷
‑2‑
基、庚烷
‑3‑
基、庚烷
‑4‑
基、辛烷
‑2‑
基、辛烷
‑3‑
基、辛烷
‑4‑
基、或辛烷
‑5‑
基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中R5是卤素、羟基、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、
‑
卤代C1‑8烷氧基、或
‑
C(＝O)OR
5a
，其中R
5a
是氢、
‑
C1‑8烷基、或
‑
卤代C1‑8烷基；并且p是0、1、或2中的一个数字。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R5和Het
‑
R6位于环A上的邻位。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或5至8元杂芳基，所述杂芳基包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中Het是单环杂环基、或稠合双环杂环基；或螺双环杂环基。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中Het是4、5、6、7、或8元饱和单环杂环基环，其包含一个、二个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中Het任选地被一个或两个或三个取代基R
6c
取代。10.根据权利要求9所述的化合物，其中Het是5或6元饱和单环杂环基环，其包含一个或两个氮杂原子作为环成员。11.根据权利要求9所述的化合物，其中Het是吡咯烷基(例如吡咯烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑2‑
基、吡咯烷
‑3‑
基)、哌啶基(例如哌啶
‑1‑
基、哌啶
‑2‑
基、哌啶
‑3‑
基、哌啶
‑4‑
基、哌啶
‑5‑
基)、三唑基(例如1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)、氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷
‑2‑
基、氮杂环庚烷
‑3‑
基、氮杂环庚烷
‑4‑
基、氮杂环庚烷
‑5‑
基)、二氮杂环庚烷基(例如1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基、1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑2‑
基、1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑3‑
基、1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑4‑
基)、哌嗪基(例如哌嗪
‑1‑
基、哌嗪
‑2‑
基、哌嗪
‑3‑
基)或吗啉代。12.根据权利要求9所述的化合物，其中R
6c
是
‑
COR
6d
，其中R
6d
是任选地被一个或两个取代基R
6g
取代的
‑
C1‑8烷基(优选C1‑6烷基、更优选C1‑4烷基)，其中R
6g
是
‑
NR
6h
R
6i
、
‑
N(R
6h
)C(＝O)R
6i
、
‑
C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，苗建壮，周昌友，陈刚，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：