一种吡啶酮粉蝶霉素及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用技术

技术编号:30090403 阅读:16 留言:0更新日期:2021-09-18 08:52
本发明专利技术公开了一种吡啶酮粉蝶霉素及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。本发明专利技术的吡啶酮粉蝶霉素类化合物piericidin N,其结构式如式(I)所示,是未经报道的新化合物。本发明专利技术揭示piericidin N对人早幼粒白血病细胞HL

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶酮粉蝶霉素及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用


[0001]本专利技术属于天然产物领域,具体涉及一种吡啶酮粉蝶霉素及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因,中国恶性肿瘤死亡率近20年来不断呈现上升趋势,处于世界恶性肿瘤死亡率的前列。据我国卫生部统计,中国每年新增肿瘤病人约200万人,目前全国肿瘤患者总数约为450万人。药物治疗在恶性肿瘤的疗法中占有相当重要的地位,发展速度最快。对于恶性肿瘤的治疗,天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道,1981年到2008年间,天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60%以上,而且,新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。
[0003]白血病亦称作血癌,是一种造血系统的恶性肿瘤。白血病病人过分生产不成熟的白细胞,妨害骨髓的其他工作,这使得骨髓生产其它血细胞的功能降低。白血病可以扩散到淋巴结、脾、肝、中枢神经系统和其它器官。白血病居年轻人恶性疾病中的首位。白血病治疗主要有化学治疗、放射治疗、标靶治疗。部分高危险性病人,需要进行骨髓移植。化疗为目前为主要治疗手段,但其副作用大,临床易复发,而且费用较高。因此研发新型抗白血病药物一直是抗肿瘤药物研发领域的重要方向。
[0004]粉蝶霉素(piericidin)类化合物是微生物来源的α

吡啶酮/羟基吡啶类抗生素,不仅有杀虫、抗菌等活性,而且对部分肿瘤细胞也有抑制活性,近年来发现其中粉蝶霉素类化合物具有抗肾癌潜力。粉蝶霉素类天然产物大多数是以羟基吡啶的形式存在,吡啶酮形式的粉蝶霉素类自然界较少,药用潜力有待深入挖掘。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的是提供微生物来源的式(I)所示的吡啶酮粉蝶霉素化合物piericidin N,或其药用盐。
[0006][0007]本专利技术人通过对一株红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855(保藏编号为CCTCC NO:M 2017186)进行放大发酵和提取纯化,获得一个未见报道的结构新颖的粉蝶霉素化合物piericidin N,经核磁共振、质谱等波谱数据鉴定结构(图1)。化合物
piericidin N为自然界少见的吡啶酮形式的粉蝶霉素类,与常见的羟基吡啶形式的粉蝶霉素类,在药用活性的具有显著差异。
[0008]通过对多种癌细胞的体外活性筛选实验,发现piericidinN显示出与羟基吡啶粉蝶霉素类不同的抗癌活性,对人早幼粒白血病细胞HL

60具有强的选择性抑制活性,半数抑制率IC
50
分别为0.08μM。该化合物在0.1μM浓度下可HL

60细胞周期S期受阻,并诱导细胞凋亡。本专利技术发现了自然界少见的吡啶酮粉蝶霉素类的抗肿瘤活性与常见的羟基吡啶粉蝶霉素有明显的差异,首次发现了吡啶酮粉蝶霉素类在抗白血病中的应用潜力。因此,吡啶酮粉蝶霉素piericidin N可以做为抗白血病药物开发的先导化合物。
[0009]因此本专利技术的第二个目的是提供所述的化合物piericidin N,或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用。
[0010]本专利技术的第三个目的是提供一种抗白血病药物,其特征在于,包括有效量的作为活性成份的化合物piericidinN,或其药用盐,和药学上可以接受的载体。
[0011]本专利技术的第四个目的是提供所述的化合物piericidin N的制备方法,是从链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855的发酵培养物中分离制备得到piericidin N。
[0012]优选,所述的制备方法,包括以下步骤:
[0013]将链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855的发酵培养物用乙酸乙酯萃取,萃取物浓缩后得到提取物,提取物经硅胶柱层析,顺序用石油醚、石油醚:二氯甲烷1:1v/v、二氯甲烷洗脱,收集二氯甲烷洗脱的馏分S3,S3经制备HPLC纯化得到化合物piericidin N。
[0014]所述的链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855的发酵培养物是将链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855接种于罐体发酵培养基中发酵培养,收取发酵液,即为发酵培养物,所述的罐体发酵培养基每升含有葡萄糖10g,可溶性淀粉10g,棉籽粉25g,酵母提取物3g,碳酸钙5g,氯化钠2g,余量为去离子水。
[0015]本专利技术的第五个目的是提供链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855在制备所述的化合物piericidin N中的应用。
[0016]本专利技术的吡啶酮粉蝶霉素类化合物piericidin N是未经报道的新化合物。本专利技术揭示piericidin N对人早幼粒白血病细胞HL

60具有明显的选择性抑制活性,这类吡啶酮粉蝶霉素可以用于制备特异性的抗白血病药物。因此本专利技术为开发新的抗白血病药物提供了备选化合物,对开发我国微生物药物资源具有重要的意义。
[0017]本专利技术涉及的链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855,保藏于中国典型培养物保藏中心,保藏地址为中国武汉武汉大学,保藏日期为2017年4月20日,保藏编号为CCTCC NO:M 2017186(该保藏信息公开于专利申请CN201710344174.3中)。
附图说明
[0018]图1是化合物piericidinN的重要二维核磁相关信息(HMBC,COSY和NOESY)图
[0019]图2是化合物piericidinN对人早幼粒白血病HL

60细胞的细胞周期作用。
[0020]图3是化合物piericidinN对人早幼粒白血病HL

60细胞的细胞凋亡作用。
具体实施方式
[0021]下面通过具体实施例和具体实验对本专利技术所述应用做进一步说明。但不应将此理
解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本
技术实现思路
所实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0022]实施例1:吡啶酮粉蝶霉素piericidinN的制备
[0023]1、Streptomyces sp.HBERC

58855的固体培养
[0024]链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855(保藏编号为CCTCC NO:M 2017186)是从红树林底泥分离得到,该菌种保存于ISP

2培养基斜面,ISP

2培养基组成为:每升含有酵母提取粉4g,葡萄糖4g,麦芽提取粉10g,粗海盐30g,琼脂粉20g,余量为水,pH 7.2

7.4;本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的吡啶酮粉蝶霉素化合物piericidin N,或其药用盐。2.权利要求1所述的化合物piericidin N或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用。3.一种抗白血病药物,其特征在于,包括有效量的作为活性成份的权利要求1所述的化合物piericidin N或其药用盐,和药学上可以接受的载体。4.一种权利要求1所述的化合物piericidin N的制备方法,其特征在于,是从链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855的发酵培养物中分离制备得到piericidin N。5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将链霉菌Streptomyces sp.HBERC

58855的发酵培养物用乙酸乙酯萃取,萃取物浓缩后得到提取物,提取物经硅胶柱层析...

【专利技术属性】
技术研发人员:周雪峰唐斓李坤龙杨斌陶华明刘永宏
申请(专利权)人:南方海洋科学与工程广东省实验室广州
类型:发明
国别省市:

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