一种去甲文拉法辛的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种去甲文拉法辛的合成方法。该合成方法为：第一步：采用对羟基苯乙腈为原料，在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到2

【技术实现步骤摘要】
一种去甲文拉法辛的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种去甲文拉法辛的合成方法。

技术介绍

[0002]去甲文拉法辛(desmethylvenlafaxine，1，化学名为1一[2
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N,N
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～
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甲胺基
‑
1一(4一羟基苯基)乙基]环己醇，是美国惠氏公司开发的新型苯乙胺类抗抑郁药，已于2008年2月29日通过FDA批准在美国上市。作为经典抗抑郁药物文拉法辛的活性代谢产物，其药理活性与文拉法辛类似，但不良反应更小，疗效更加确切。1在人体内抑制5一羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，使其在突触间隙有足够的浓度，增强中枢神经系统内其神经递质活性，从而改善情绪，发挥抗抑郁作用。
[0003]现有合成去甲文拉法辛的方法有以下四种：1、以对羟基苯乙酮为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛，该方法步骤长，收率低，生产成本高，特别是中间用到丁基锂，硼氢化钠等昂贵而且危险的工艺，该工艺不适合产业化生产。2、对羟基苯乙腈为起始原料，经羟基用苄基保护，和环己酮缩合反应，再经加压钯碳催化加氢及Eschweiler
‑
Clark反应得去甲文拉法辛的新工艺。该方法步骤虽然少，但是，钯碳催化加氢还原氰基和脱苄基这一步，非常难以实现。因为钯碳还原氰基副产物非常多，一般还原氰基都不用钯碳做催化剂，而是雷尼镍做催化剂。所以，这个工艺根本就无法实现。3、以化合物1
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[2.胺基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基]环己醇为原料，在硫醇盐阴离子、钴或二苯基磷锂的催化作用下脱甲基得l
‑
[2
‑
胺基
‑1‑
(4
‑
羟基苯基)乙基]环己醇，经环糊精包合后，与甲醛或多聚甲醛和甲酸发生N
‑
甲基化反应制得目标物1，总收率约为70％。起始原料1
‑
[2
‑
胺基
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基]环己醇经脱甲基后，再在氨基上进行N
‑
甲基化得到目标物。此方法N
‑
甲基化步骤反应20h以上仍不完全，同样也存在脱甲基反应条件剧烈，起始原料不易得且价格昂贵等缺点，不适于工业化生产。4、通过文拉法辛与三卤化铝硫醇体系，在0℃～25℃反应合成去甲文拉法辛。具体工艺是采用三卤化铝(三氯化铝、三溴化铝)、硫醇或三卤化铝(三氯化铝、三溴化铝)硫醇二氯甲烷体系，完成反应后用无机酸调pH至酸性，有机溶媒洗涤，用碱调pH9.5～10析出沉淀，经过滤、洗涤、真空干燥得产物，得到去甲文拉法辛。实际上，去甲文拉法辛在在酸性条件下极为不稳定，特别是用三氯化铝等强酸条件很快分解，从而得不到去甲文拉法辛。

技术实现思路

[0004]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种去甲文拉法辛的合成方法，不采用以酚羟基为保护基的原料，从而无需加入难闻有毒的硫醇来脱酚羟基的保护基，避免污染环境；还具有条件温和，无需高温处理，收率高，纯度高的优点，适合工业大规模生产。
[0005]本专利技术的目的采用如下技术方案实现：
[0006]一种去甲文拉法辛的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
[0007][0008]所述合成方法包括以下步骤：
[0009]1)选用式(1)的对羟基苯乙腈在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到式(2)的2
‑
环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈；结构式如下：
[0010][0011]2)式(2)的2
‑
环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈加入过氧乙酸氧化，得到式(3)的环氧化合物；结构式如下：
[0012][0013]3)式(3)的环氧化合物中加入雷尼镍和氢氧化钾，高压加氢，得到式(4)的氨基物；结构式如下：
[0014][0015]4)式(4)的氨基物加入甲酸和甲醛，得到式(5)的去甲文拉法辛。结构式如下：
[0016][0017]进一步，步骤1)中，所述活化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种；所述活化剂、环己酮和对羟基苯乙腈的质量比为0.6～1：1：1.22～1.25。
[0018]再进一步，步骤1)中，将所述活化剂和所述环己酮溶解在无水乙醇中，在25～30℃下加入所述式(1)的对羟基苯乙腈，添加完毕后，在70～80℃下搅拌反应5～6小时；在保证对羟基苯乙腈反应完毕后，减压浓缩无水乙醇，加入水后，在0～5℃下搅拌2～3小时，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼后，得到所述式(2)的2
‑
环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈。
[0019]进一步，步骤2)中，在1～2L醋酸中加入1～1.5mL硫酸，冷却到0～5℃，搅拌，在0～5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水；滴加完毕后，在0～5℃搅拌反应1～2小时；继续搅拌，在0～5℃滴加2
‑
环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，在5～10℃搅拌反应4～5小时；在保证2
‑
环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈反应完全后，静置分层，取出下面二氯甲烷层，上面的水层再加入二氯甲烷提取，然后再与取出的二氯甲烷层合并，再用浓度为20％亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤；减压浓缩二氯甲烷，再加入水，在0～5℃下搅拌3～4小时，过滤，用水洗涤滤饼后，烘干滤饼，得到式(3)的环氧化合物。
[0020]再进一步，步骤2)中，所述过氧乙酸和式(2)的2
‑
环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈的质量比为1：3～4。
[0021]进一步，步骤3)中，所述式(3)的环氧化合物和雷尼镍的质量比为5～8：1，所述氢氧化钾的加入量为环氧化合物质量的0.1～0.5wt％。
[0022]再进一步，步骤3)中，在高压釜中，加入无水乙醇溶解式(3)的环氧化合物和雷尼镍，通入氮气置换高压釜内空气后，再通入氢气，控制压力为4～5MPa，在65～75℃下加氢反应12～14小时；在保证式(3)的环氧化合物反应完全无残留后，过滤，回收雷尼镍；再减压浓缩乙醇，加入乙醇和水的混合溶液进行重结晶，过滤，再用水洗涤滤饼，滤饼烘干，得到式(4)的氨基物。
[0023]进一步，步骤4)中，加入醋酸和甲酸的混合溶液和甲醛水溶液，再加入式(4)的氨基物，在110～115℃搅拌反应15～16小时，在保证式(4)的氨基物反应完全后，浓缩，回收醋酸和甲酸的混合溶液，得到的浓缩物用二氯甲烷溶解，转入分液漏斗，再用浓度为10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤；减压浓缩二氯甲烷，加入水重结晶，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼，得到得到式(5)的去甲文拉法辛。
[0024]相比现有技术，本专利技术的有益效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应路线包括：所述合成方法包括以下步骤：1)选用式(1)的对羟基苯乙腈在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到式(2)的2
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环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈；2)式(2)的2
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环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈加入过氧乙酸氧化，得到式(3)的环氧化合物；3)式(3)的环氧化合物中加入雷尼镍和氢氧化钾，高压加氢，得到式(4)的氨基物；4)式(4)的氨基物加入甲酸和甲醛，得到式(5)的去甲文拉法辛。2.如权利要求1所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述活化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种；所述活化剂、环己酮和对羟基苯乙腈的质量比为0.6～1：1：1.22～1.25。3.如权利要求1或2所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤1)中，将所述活化剂和所述环己酮溶解在无水乙醇中，在25～30℃下加入所述式(1)的对羟基苯乙腈，添加完毕后，在70～80℃下搅拌反应5～6小时；在保证对羟基苯乙腈反应完毕后，减压浓缩无水乙醇，加入水后，在0～5℃下搅拌2～3小时，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼后，得到所述式(2)的2
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环亚己基
‑2‑
(4羟基苯)乙腈。4.如权利要求1所述的去甲文拉法辛的合成方法，其特征在于，步骤2)中，在1～2L醋酸中加入1～1.5mL硫酸，冷却到0～5℃，搅拌，在0～5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水；滴加完毕后，在0～5℃搅拌反应1～2小时；继续搅拌，在0～5℃滴加2
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环亚己基
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(4羟基苯)乙腈的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，在5～10℃搅拌反应4～5小时；在...

【专利技术属性】
技术研发人员：金鹏，
申请(专利权)人：深圳市新浩瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：