一种瑞德西韦磷酸中间体尾链动态动力学拆分方法技术

本发明专利技术涉及一种RNA聚合酶抑制剂的药物中间体，具体涉及瑞德西韦磷酸的中间体及其制备方法。该方法以化合物式(I)S

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦磷酸中间体尾链动态动力学拆分方法


[0001]本专利技术涉及一种RNA聚合酶抑制剂的药物中间体，具体的说，涉及瑞德西韦磷酸的中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦，也称为GS
‑
5374，是由美国吉利德科学公司研发，是一种核苷类似物前药，其机理是能够抑制依赖RNA的RNA抑制酶(RdRp)，该药主要作为MERS 病毒的试验药物进行研究，目前已经完成III期临床试验。被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制，这些病毒跟2019
‑
nCoV结构相似，瑞德西韦结构式如下：
[0003][0004]瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，目前并不是商业化可以直接使用的药品，其疗效和副作用还有待更多的临床实验数据的支持和确认。但从目前的报道来看，瑞德西韦是最近特效药的候选药物。
[0005]瑞德西韦的化合物专利CN103052631公开了一代合成方法：
[0006][0007]首先是化合物15在丁基锂的作用下与内酯14进行糖苷化反应。化合物16 接着进行氰基化反应，紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物，最终进行SFC拆分得到手性化合物。该路线缺点是化合物19的合成收率只有21％，化合物19和化合物4的反应合成化合物 4a的收率仅有23％。化合物4a需要经过手性拆分，很难大规模制备。
[0008]Travis K.Warren等人2016年发表的Nature 531，381
‑
385(2016).公开了瑞德西韦二代合成方法，使用手性磷酸侧链(I
’‑
1)，避免了手性拆分的情况。并且公开了化合物式(I
‑
1)在异丙醚作为溶剂重结晶得到中间体式(I
’‑
1)工艺。
[0009]鉴于已有的路线存在的一些缺陷，有必要进一步开发对环境友好，适用于商业化生产的瑞德西韦磷酸酯尾链的路线。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种瑞德西韦磷酸酯尾链动态学拆分方法，该方法简单易行，绿色环保，降低了成本，方便实施工业化生产。
[0011]为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0012]第一方面，一种化合物式(I)拆分得到瑞德西韦中间体式为(I
’
)的制备方法，包含以下步骤：1)化合物式(I)在催化剂、碱条件下进行结晶诱导的差向异构化；2)分离得到式单一构型的I
’
化合物。
[0013][0014]其中，R1，R2，R4，R5为H或卤素，R3为卤素或硝基。
[0015]所述化合物式(I)为差向异构体混合物。
[0016]所述碱选自1，4
‑
2氮杂二环[2，2，2]辛烷、1
‑
氮杂二环[2，2，2]辛烷、吡啶、 4
‑
二甲胺基吡啶、咪唑、N，N
‑
二甲基苯胺；
[0017]所述碱的用量为0.01～10当量；
[0018]所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、异丁醚、异戊醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、氯苯、环己烷、正己烷、正庚烷以及上述溶剂的不同组合；
[0019]所述催化剂为对硝基苯酚、五氟苯酚；
[0020]所述催化剂的用量为0.01～1当量；
[0021]所述反应温度为
‑
20℃～120℃；
[0022]所述反应时间为0.01～100h；
[0023]第二方面，本专利技术提供了一种(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
(((4
‑
硝基苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯式(I
‑
1)混合物拆分得到瑞德西韦中间体式为(I
’ꢀ‑
1)的制备方法，包含以下步骤：1)(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
(((4
‑
硝基苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯(I
‑
1)在催化剂、碱条件下进行结晶诱导的差向异构化；2)分离得到式单一构型的I
’
化合物。
[0024][0025]所述化合物式(I
‑
1)为差向异构混合物；
[0026]所述碱选自1，4
‑
二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1
‑
氮杂二环[2，2，2]辛烷、吡啶、 4
‑
二甲胺基吡啶、咪唑、N，N
‑
二甲基苯胺；
[0027]所述碱的用量为0.01～10当量；
[0028]所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、异丁醚、异戊醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、氯苯、环己烷、正己烷、正庚烷以及上述溶剂的不同组合；
[0029]所述催化剂为对硝基苯酚；
[0030]所述催化剂的用量为0.01～1当量
[0031]所述反应温度为
‑
20℃～120℃；
[0032]所述反应时间为0.01～100h；
[0033]第三方面，本专利技术提供了一种(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
(((全氟苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯式(I
‑
2)混合物拆分得到瑞德西韦中间体式为(I
’‑
2) 的制备方法，包含以下步骤：1)(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
(((全氟苯氧基)(酚羟基) 磷酰)氨基)丙酸酯(I
‑
2)在催化剂、碱条件下进行结晶诱导的差向异构化；2) 分离得到式单一构型的I
’‑
2化合物。
[0034][0035]所述化合物式(I
‑
2)为差向异构混合物；
[0036]所述碱选自1，4
‑
二氮杂二环[2，2，2]辛烷、1
‑
氮杂二环[2，2，2]辛烷、吡啶、 4
‑
二甲胺基吡啶、咪唑、N，N
‑
二甲基苯胺；
[0037]所述碱的用量为0.01～10当量；
[0038]所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、异丁醚、异戊醚、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、氯苯、环己烷、正己烷、正庚烷以及上述溶剂的不同组合；
[0039]所述催化剂为五氟苯酚；
[0040]所述催化剂的用量为0.01～1当量
[0041]所述反应温度为...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物式(I)差向异构混合物拆分得到瑞德西韦中间体式为(I
’
)的制备方法，其特征在于，化合物式(I)S
p
/R
p
差向异构混合物在动态动力学拆分条件下结晶后得到瑞德西韦中间体式为(I
’
)的R
p
单一构型异构体。R1，R2，R4，R5为H或卤素，R3为卤素或硝基。2.一种(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
(((4
‑
硝基苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯式(I
‑
1)在动态动力学拆分条件下结晶后得到(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
((((R)
‑
(4
‑
硝基苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯式(I
’‑
1)方法。3.一种(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
(((全氟苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯式(I
‑
2)在动态动力学拆分条件下结晶后得到(S)
‑2‑
乙基丁基2
‑
((((R)
‑
(全氟苯氧基)(酚羟基)磷酰)氨基)丙酸酯式(I
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵军超，马晓东，陈乐还，许营洲，蒋志强，胡剀，高照波，梅义将，
申请(专利权)人：浙江四维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：