一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，属于制药技术领域，包括以下步骤：第一步、将2

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺


[0001]本专利技术属于制药
，具体地，涉及一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺。

技术介绍

[0002]硝酸奥昔康唑(Oxiconazole nitrate)为咪唑类抗真菌药，已于1983年批准上市，具有广谱的抗真菌作用，对多种皮肤癣菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特别是对红色毛癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑的抗真菌活性是通过抑制真菌细胞膜的重要组成部分麦角甾醇的生成而发挥作用的。
[0003]现有较为成熟硝酸奥昔康唑的合成方法是以1，3
‑
二氯苯为起始原料，经过傅克酰基化、N
‑
烃基化、肟化得到(Z)
‑2‑
(1H
‑
咪唑基)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮肟，(Z)
‑2‑
(1H
‑
咪唑基)
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮肟再与2，4
‑
二氯氯苄反应，最后与硝酸成盐得到最终产物硝酸奥昔康唑。该工艺过程在N
‑
烃基化和肟化时采用“一釜法”合成，同时对反应的影响因素进行了优化。但是肟化过程是不对称酮的肟化反应，会生产Z、E两种异构体，影响后期硝酸奥昔康唑的纯度，并且酮的肟化采用盐酸羟胺为原料，盐酸羟胺的使用量大，工艺复杂，原料利用率低，并且反应过程中产生大量的无机盐副产物对环境污染大，因此，本专利技术在于提供一种环境友好、不产生副产物和原位合成羟胺的方法来制备酮肟，进而优化硝酸奥昔康唑的合成工艺，提供其纯度和收率。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，以解决上述背景中所提出的问题。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0006]一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，包括以下步骤：
[0007]第一步、向三口烧瓶中加入2
‑
氯
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮、咪唑和无水甲醇，室温搅拌20min后，升温回流反应3
‑
4h，反应结束后，加入双氧水、一水合氨和改性催化剂，反应温度25℃，转速100
‑
150r/min条件下搅拌反应4
‑
6h，反应结束后，加入体积一倍去离子水终止反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯，得到粗品，将粗品于乙二醇单甲醚中重结晶，70
‑
80℃下真空干燥2
‑
4h得到纯化物，纯化物经过光照处理后，质控，得到纯度较高(Z)
‑
2'
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氯苯乙酮肟；
[0008]反应过程如下：
[0009][0010]第二步、将(Z)
‑
2'
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氯苯乙酮肟悬浮于乙腈中，搅拌下加入氢氧化钾，搅拌至固体溶解，滴加2，4
‑
二氯氯苄的乙腈溶液，滴加完毕，于35℃下搅拌反
应2.5h，加去离子水，以浓硝酸调节反应液pH＝2，剧烈搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用去离子水洗涤3
‑
5次，干燥后于无水乙醇中重结晶，质控，得到高纯度硝酸奥昔康唑。
[0011]反应过程如下：
[0012][0013]进一步地，第一步中2
‑
氯
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮、咪唑、无水甲醇、双氧水和一水合氨的用量比为1mmol：1mmol：35
‑
40mL：2mL：5mL，改性催化剂的用量为2
‑
氯
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮质量的2.8
‑
3.5％，双氧水的质量分数为30％，一水合氨的质量分数28％。
[0014]进一步地，第一步中光照处理具体步骤为：
[0015]将纯化物和无水甲醇混合配制成质量分数0.6％的溶液，通氮气10min，于400W的高压汞灯照射12h后，蒸干溶剂，即完成光照处理。
[0016]进一步地，第一步中质控标准为水分不大于2％，HPLC检测纯度不小于96％。
[0017]进一步地，第二步中(Z)
‑
2'
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氯苯乙酮肟、乙腈、氢氧化钾、2，4
‑
二氯氯苄乙腈溶液和去离子水的用量比为1.3
‑
1.5g：15
‑
18mL：0.3g：10mL：40
‑
60mL，4
‑
二氯氯苄乙腈溶液由2，4
‑
二氯氯苄和乙腈按照1.1g：10mL混合而成，浓硝酸的质量分数为68％。
[0018]进一步地，第二步中质控标准为干燥失重不大于15％，HPLC检测纯度不小于99％。
[0019]进一步，所述改性催化剂由以下步骤制成：
[0020]步骤S1、将硝酸锌和硝酸铝溶于去除二氧化碳的去离子水中，搅拌10min后得到盐溶液，将氢氧化钠和去离子水混合配成质量分数3.2％碱溶液，将盐溶液和碱溶液按照体积比1：1加入胶体磨中，研磨2min后转移至反应釜中，于温度100℃下晶化12h，将产物于转速5000r/min下离心20min，沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，再于80℃烘箱中干燥至恒重，得到载体；
[0021]步骤S2、将四丙基氢氧化铵和去离子水混合后转移至三口烧瓶中，温度4℃下，用注射泵以0.5mL/min的速率向三口烧瓶滴加正硅酸乙酯，滴加结束后，搅拌10min后，滴加钛酸四丁酯的异丙醇溶液，滴加结束后，搅拌反应2
‑
4h，升温至85℃，保温除醇5h，期间不断补加去离子水保持体系的质量不变，得到前驱液；
[0022]步骤S3、将载体分散于去除二氧化碳的去离子水中，转速60
‑
80r/min条件下搅拌3h，然后滴加前驱液，控制滴加速率1滴/秒，滴加结束后，将反应产物转移至反应釜中，于175℃电热温控干燥箱中水热处理24h，然后降温至110℃反应2h，反应结束后，冷却至室温后，过滤，滤饼于马弗炉中450
‑
500℃下焙烧6h，然后以1℃/min冷却后得到改性催化剂。
[0023]进一步地，步骤S1中硝酸锌、硝酸铝和去离子水的用量比为0.03mol：0.01mol：100mL。
[0024]进一步地，步骤S2中四丙基氢氧化铵、去离子水、正硅酸乙酯和钛酸四丁酯的异丙...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：第一步、将2
‑
氯
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮、咪唑和无水甲醇搅拌混合后，回流反应3
‑
4h，加入双氧水、一水合氨和改性催化剂，温度25℃反应4
‑
6h，过滤，萃取，旋蒸，重结晶，干燥得到纯化物，光照处理，得到(Z)
‑
2'
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氯苯乙酮肟；第二步、将(Z)
‑
2'
‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氯苯乙酮肟悬浮于乙腈中，加入氢氧化钾，滴加2，4
‑
二氯氯苄的乙腈溶液，于35℃下搅拌反应2.5h，加去离子水，用浓硝酸调节反应液pH＝2，剧烈搅拌，析出固体，抽滤，洗涤，干燥、重结晶，得到高纯度硝酸奥昔康唑。2.根据权利要求1所述的一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，其特征在于，第一步中2
‑
氯
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮、咪唑、无水甲醇、双氧水和一水合氨的用量比为1mmol：1mmol：35
‑
40mL：2mL：5mL，改性催化剂的用量为2
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氯
‑1‑
(2，4
‑
二氯苯基)乙酮质量的2.8
‑
3.5％。3.根据权利要求1所述的一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，其特征在于，第一步中光照处理具体步骤为：将纯化物和无水甲醇配制成质量分数0.6％的溶液，通氮气10min，于400W的高压汞灯照射12h后，蒸干溶剂，即完成光照处理。4.根据权利要求1所述的一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，其特征在于，第二步中(Z)
‑
2'
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：姜明姣，常国树，周航，徐果果，雷腊，
申请(专利权)人：湖南中威制药有限公司，
类型：发明
国别省市：