一种药物递送载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种药物递送载体及其制备方法和应用。所述药物递送载体包括共组装的靶向多肽和穿膜多肽，所述靶向多肽包括依次通过化学键偶联的靶向部分、响应酶切部分和组装滞留部分，所述穿膜多肽包括依次通过化学键偶联的亲水部分、响应酶切部分和组装滞留部分。本发明专利技术的药物递送载体可有效负载药物，能够实现在角膜的高量富集和渗透，并且能实现在细胞级别的精确定位，在眼底微环境通过酶切作用实现重新组装并滞留，实现了可控性释药的同时延长了药物的作用时间，以低剂量给药维持药物有效浓度，降低对眼组织的毒性。降低对眼组织的毒性。降低对眼组织的毒性。

【技术实现步骤摘要】
一种药物递送载体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种药物递送载体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]生理性血管生成在眼睛发育过程中至关重要，对于正常视力不可或缺，与此不同的是，病理性的血管新生常见于增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变(ROP)和年龄相关性黄斑变性(AMD)等疾病，常造成视力下降及血管通透性增加，从而导致视网膜出血、增殖和纤维化，出现牵拉性视网膜脱离等并发症。
[0003]由于角膜屏障和血
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眼屏障的作用，单纯局部滴眼给药后，药物难以到达眼底微环境，而静脉给药到达眼底微环境的药物更是微乎其微，所以目前临床上常采用玻璃体腔注射等有创方式治疗眼底疾病，而玻璃体腔注药维持药物有效浓度一般约为数小时，药效时间较短，且有时可因药物初始峰值浓度过高对眼组织产生毒性作用；另外，重复性玻璃体内注射有感染眼内炎的风险，同时会加重患者经济负担，降低患者的治疗依从性，因此临床缺少一种高效无创地针对眼后节进行药物定向递送的治疗方法，与此同时，人们尝试开发药物递送载体以替代眼内注射。
[0004]CN109420178A公开了一种多价穿膜肽类生物大分子递送载体及其应用，所述递送载体由多臂聚乙二醇与穿膜肽或穿膜肽衍生物构建，所述递送载体具有章鱼样的柔性结构，可与生物大分子尤其是基因自组装形成非共价复合物，可通过无创途径实现生物大分子药物向眼内或眼底的有效递送，并增加眼组织对生物大分子药物的摄取，但缺乏靶向性及长效滞留能力。
[0005]合理的眼底药物递送载体应具有以下性质：1、眼表面驻留时间长，角膜穿透性好；2、精准靶向，提高药物定向递送至眼后节病变区域的效率；3、长久的滞留性使药物作用更长时间。
[0006]综上所述，提供一种精准、高效、无创且能长久滞留的药物载体，提高药物定向递送至眼后节病变区域的效率，提高患者治疗依从性，对于眼后节疾病的治疗具有重要意义。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足和实际需求，本专利技术提供一种药物递送载体及其制备方法和应用，所述药物载体包括穿膜多肽和靶向多肽，两条多肽能够进行共组装形成组装体，该组装体能够携带药物并形成纳米粒形式，其中的亲水部分与角膜相互作用，使纳米颗粒能够高效渗入眼底，靶向部分使纳米颗粒特异性识别眼底靶点，到达靶点后，响应酶切部分被酶切，组装滞留部分进行组装成纳米纤维并滞留，从而实现了载药高效入眼并在眼底微环境长效释放药物，大大减轻患者痛苦，提高患者依从性。
[0008]为达上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种药物递送载体，所述药物递送载体包括共组装的靶向多肽和穿膜多肽，所述靶向多肽包括依次通过化学键偶联的靶向部分、响应酶切部分和组
装滞留部分，所述穿膜多肽包括依次通过化学键偶联的亲水部分、响应酶切部分和组装滞留部分。
[0010]本专利技术中，分子间的疏水作用力、氢键、π
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π相互作用等非共价键相互作用力可缔合形成多种超分子自组装体结构，所述靶向多肽和穿膜多肽结构上既有亲水基团也有疏水基团，通过改变和灵活调控这两部分的结构和比例，可以得到具有不同结构的纳米材料，如纳米纤维、纳米颗粒，所述靶向多肽和穿膜多肽能够发生共组装形成组装体，该组装体可负载药物并形成纳米粒形式，其中的亲水部分与角膜相互作用，使纳米颗粒能够高效渗入眼底，靶向部分使纳米颗粒特异性识别眼底靶点，到达靶点后，响应酶切部分被酶切，组装滞留部分进行原位组装成纳米纤维并滞留，从而实现了载药高效入眼并在眼底微环境长效释放药物，大大减轻患者痛苦，提高患者依从性。
[0011]优选地，所述靶向多肽的响应酶切部分和组装滞留部分分别与所述穿膜多肽的响应酶切部分和组装滞留部分相同。
[0012]根据本专利技术，靶向部分可根据治疗靶标进行选择，并不进行具体限定。
[0013]优选地，所述靶向部分的受体包括M2型巨噬细胞、血管内皮生长因子受体或酪氨酸激酶受体中的任意一种或者至少两种的组合。
[0014]根据本专利技术，在某一实施例中所述靶向部分包括甘露糖。
[0015]优选地，所述甘露糖与响应酶切部分连接前为乙酰基保护的叠氮甘露糖。
[0016]优选地，所述受体包括M2型巨噬细胞表面的CD206受体。
[0017]本专利技术中，所述靶向部分采用甘露糖，精准识别眼底新生血管微环境中高表达的M2型巨噬细胞，引导药物载体通过主动靶向结合作用在M2型巨噬细胞细胞表面富集，进入细胞后，被细胞内高表达的相关酶进行分子剪切后，组装滞留部分重新组装，原位形成纤维组装体，实现药物载体的聚集滞留，长时间的释放药物，清除眼底微环境中的M2型巨噬细胞，从而减少新生血管的生成。
[0018]根据本专利技术，所述药物载体可根据治疗需求携带相应药物，包括阿霉素、紫杉醇、万古霉素或环丙沙星等。
[0019]优选地，所述响应酶切部分包括被功能酶剪切的多肽序列。
[0020]优选地，所述功能酶包括组织蛋白酶B、豆荚蛋白酶或金属蛋白酶
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9中的任意一种或者至少两种的组合。
[0021]优选地，所述被功能酶剪切的多肽序列包括RR、GFLG或AAN中的任意一种或至少两种的组合。
[0022]优选地，所述组装滞留部分包括多肽序列LVFF。
[0023]优选地，所述亲水部分包括亲水性多肽序列。
[0024]优选地，所述亲水部分带有正电荷。
[0025]优选地，所述亲水性多肽序列包括赖氨酸、精氨酸、苏氨酸或丝氨酸中的任意一种或至少两种的组合。
[0026]优选地，所述亲水性多肽序列的氨基酸数量为1～5间的整数，包括但不限于2、3或4。
[0027]优选地，所述亲水性多肽序列包括RTT、TR或RRR。
[0028]优选地，所述药物递送载体中所述靶向多肽和穿膜多肽的摩尔质量比为1:(10～
100)，包括但不限于1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:75、1:80、1:82、1:90、1:91、1:95、1:96、1:98或1:99。
[0029]优选地，所述靶向部分和酶切响应部分通过乙炔酸偶联。
[0030]第二方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的药物载体系统的制备方法，所述制备方法包括：
[0031]将所述靶向部分、响应酶切部分和组装滞留部分进行连接得到靶向多肽，将所述亲水部分、响应酶切部分和组装滞留部分进行连接得到穿膜多肽，将所述靶向多肽和穿膜多肽进行混合，得到所述药物递送载体。
[0032]优选地，所述响应酶切部分和组装滞留部分采用多肽Fmoc固相合成法制备并连接得到，所述亲水部分和响应酶切部分采用多肽Fmoc固相合成法制备并连接得到；所述响应酶切部分采用多肽Fmoc固相合成法制备并通过点击反应与所述靶向部分连接。
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物递送载体，其特征在于，所述药物递送载体包括共组装的靶向多肽和穿膜多肽；所述靶向多肽包括依次通过化学键偶联的靶向部分、响应酶切部分和组装滞留部分；所述穿膜多肽包括依次通过化学键偶联的亲水部分、响应酶切部分和组装滞留部分。2.根据权利要求1所述的药物递送载体，其特征在于，所述靶向多肽的响应酶切部分和组装滞留部分分别与所述穿膜多肽的响应酶切部分和组装滞留部分相同；优选地，所述靶向部分的受体包括M2型巨噬细胞、血管内皮生长因子受体或酪氨酸激酶受体中的任意一种或者至少两种的组合；优选地，所述靶向部分包括甘露糖。3.根据权利要求1或2所述的药物递送载体，其特征在于，所述响应酶切部分包括被功能酶剪切的多肽序列；优选地，所述功能酶包括组织蛋白酶B、豆荚蛋白酶或金属蛋白酶
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9中的任意一种或者至少两种的组合；优选地，所述被功能酶剪切的多肽序列包括RR、GFLG或AAN中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述组装滞留部分包括多肽序列LVFF。4.根据权利要求1
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3任一项所述的药物递送载体，其特征在于，所述亲水部分包括亲水性多肽序列；优选地，所述亲水部分带有正电荷；优选地，所述亲水性多肽序列包括赖氨酸、精氨酸、苏氨酸或丝氨酸中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述亲水性多肽序列的氨基酸数量为1～5间的整数；优选地，所述亲水性多肽序列包括RTT、TR或RRR。5.根据权利要求1
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4任一项所述的药物递送载体，其特征在于，所述药物递送载体中所述靶向多肽和穿膜多肽的摩尔质量比为1:(10～100)；优选地，所述靶向部分和酶切响应部分通过乙炔酸偶联。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李莉莉，李珂，郑广瑛，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：