基于苯环超分子相互作用的芳基酰胺类化合物、自组装形态及用途制造技术

基于苯环超分子作用的芳基酰胺类化合物、自组装形态及用途。该类化合物结构如式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示，可在含水溶剂中自组装形成具有分子间强π

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于苯环超分子相互作用的芳基酰胺类化合物、自组装形态及用途


[0001]本专利技术涉及一种具有长效麻醉效应和低毒性的芳基酰胺类化合物、制备方法、自组装形态及用途。

技术介绍

[0002]长效局部麻醉药开发的技术瓶颈
[0003]局部麻醉药(local anaesthetics，局麻药)是一类在保持病人或动物清醒的情况下，能在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动发生与传递，引起局部组织痛觉消失的药物。
[0004]局麻药的作用一般局限于给药部位，并随药物从给药部位扩散而迅速失效。目前，临床上所有的局部麻醉药物只能实现不超过4小时的强效局麻与镇痛，不能满足如牙科根管治疗后疼痛、关节骨痛、带状疱疹疼痛、术后创口恢复和晚期癌痛等对12～72小时长效局麻的需求。因此，临床上非常需要能够产生超过12小时作用的新型长效局部麻醉药物。
[0005]在临床实践中，局部麻醉药产生的注射局部的神经病理毒性和进入血液后产生的全身毒性，均可能对患者的安全造成严重隐患。其中较为严重的神经病理毒性，造成的局部神经损伤，可能在药效消失后，持续的乃至于不可逆的影响神经的基本功能。而尽管局部麻醉药仅仅是局部注射，但仍可能由于扩散能力过强、局部组织血管丰富、注射误入血管等一个或多个原因进入循环系统，导致心血管毒性等全身毒性，危及患者生命安全。因此，在追求长效局麻的同时，控制和降低长效局麻可能加剧的局部神经病理毒性和全身毒性同样重要。
[0006]目前的常规局部麻醉药物含有至少一个叔胺N原子，如图1中的利多卡因。该类药物注射于局部组织后，以游离碱形式快速扩散进入神经细胞膜内。再利用细胞膜内外的pH值差，形成叔胺盐酸盐形式，作用于神经细胞膜内的Na
+
通道靶点，产生局部麻醉作用。但由于叔胺盐酸盐的形成是可逆的，药物同样会快速以游离碱的形式扩散出神经细胞并远离神经组织，因而很难长效。
[0007]再对利多卡因行一次烷基取代能得到相应的季铵盐，使整个分子成为不可逆的阳离子QX
‑
314。由于QX
‑
314分子极性较强，很难穿过细胞膜作用于靶点，无法快速地产生有力的局部麻醉作用，因而无法直接用于临床。然而一旦穿过细胞膜，就能在膜内对钠离子通道进行有力的抑制，并难于从细胞膜内扩散到细胞外，从而产生持久的麻醉作用(K.R.Courtney.JPharmacol ExpTher.1975,195，225
‑
236)。目前已有许多研究发现，QX
‑
314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜，引起持久麻醉作用(C.R.Ries.Anesthesiology2009,111,122
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126)。最新研究表明，在外加表面活性剂条件下，亦可通过形成胶束，帮助带电荷的QX
‑
314进入细胞膜，引起超过8小时的局麻作用(D.S.Kohane.PNAS.2010,107,3745
‑
3750)。然而，由于该类季铵阳离子化合物的扩散能力较弱，进入神经细胞膜内作用于钠通道靶点的分子占注射总量的比例较低，只能引起不超过7小时的局麻作用，仍不满足临床实践中对超过12小时长效局麻的需求。由此可见，目标
化合物的扩散过程对长效局部麻醉十分关键。
[0008]双子表面活性剂与局部麻醉
[0009]双子表面活性剂(gemini surfactant)具有特殊的分子结构，在溶剂中自组装后可产生远远强于单体的表面活性(F.M.Menger and J.S.Keiper.Angew.Chem.Int.Ed.2003,39,1906
‑
1920)。常见的双子表面活性剂包括串联型和并联型，如图2。
[0010]并联型双子表面活性剂，亲水头基主要为季铵阳离子或伯、仲、叔胺的酸式盐、羧酸或磺酸阴离子以及多羟基或多氮、氧原子的结构片段；疏水尾链多为直链烷基或芳基；中间的连接基团多为直链烷基,如图3(L.Tang.Chem.Commun.2017,53,8675
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8678)。串联型双子表面活性剂与并联型类似，只是疏水尾链与连接基团合二为一。利多卡因、布比卡因等常见局麻药的叔胺酸式盐结构，亦可作为表面活性剂的亲水头基；其芳基酰胺结构亦可作为疏水尾链。
[0011]具有双子表面活性剂结构特征的长效局麻分子，不仅能够协助难于扩散的季铵阳离子从局部注射位点扩散进入神经细胞膜内，还能通过其超分子结构产生缓释作用。然而，该类化合物都不可避免的带由表面活性剂结构带来的，显著高于已上市局麻药的局部神经病理毒性和全身毒性，不利于进一步的临床使用。

技术实现思路

[0012]本专利技术首先提供了一类具有超长效麻醉效应和低毒性的芳基酰胺类化合物，并进一步提供该类化合物的自组装方式和局部麻醉应用。
[0013]本专利技术所述的具有长效局部麻醉作用的芳基酰胺类化合物，结构如下：
[0014][0015](Ⅰ)式中R1和R2为饱和形式的C
1～2
烷基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C
1～3
烷基或C
1～3
取代烷基；X为羰基、氧原子或氮原子；Y为氧原子、氮原子、亚甲基、羰基或亚砜基团；Z为亚甲基、氧原子或氮原子；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。(Ⅱ)式中的R1为C
1～2
烷基；R2为氢原子，或者取代或未取代、饱和或不饱和形式的C
1～3
烷基。
[0016]本专利技术所涉及的化合物，是由阴离子部分和阳离子部分构成的整体分子。其中阴离子部分并非简单的以药学常用阴离子替换得到，而是出于包括不对称双子表面活性剂结构设计在内的，能够使该类分子在水中超分子自组装后形成产生明显的π
‑
π堆积作用的有机酸根离子。使用磺酸根离子替换羧酸根离子，也能产生类似长效低毒的局部麻醉作用。
[0017]本专利技术涉及化合物为通过在水中自组装形成的超分子结构，通过双子表面活性剂的固有性质以该类化合物特有的强π
‑
π堆积作用实现缓释，并将具有局部麻醉作用的单个药物分子运送进入神经细胞膜内，利用神经细胞膜内外的pH值差异，实现阴离子交换，得到难扩散出细胞的季铵阳离子氯化物单体，作用于神经细胞膜内侧的Na
+
通道靶点，实现长效局部麻醉作用。而该类化合物进入血液后，通过阴离子交换，会迅速失去双子表面活性剂的结构，降解为低毒性物质。
[0018]本专利技术的系列化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)具有以下基本特性：
[0019](1)具有非典型的不对称双子表面活性剂结构特征。
[0020](2)能够在水中自组装形成包括Janus粒子在内的有序的超分子结构。
[0021](3)由于π
‑
π堆积影响，该类分子自组装形成的超分子体系缓释能力更强。
[0022](4)该类分子在进入神经细胞后，受到细胞膜内、外pH值差异影响，形成了阴离子不同(主要为细胞内最常见的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有长效麻醉效应的二甲基苯铵长链羧酸盐类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：式中的R1和R2为C1～2烷基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或取代烷基；X为羰基、氧原子或氮原子；Y为氧原子、氮原子、亚甲基、羰基或亚砜基团；Z为亚甲基、氧原子或氮原子；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其特征是所述式(Ⅰ)结构中的R1和R2为C1～2烷基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基、C1～3取代烷基；X为羰基或氧原子；Y为氧原子、氮原子、亚甲基、羰基或亚砜基团；Z为亚甲基、氧原子或氮原子；m＝1～2的整数；n＝1～12的整数。3.如权利要求1所述的化合物，其特征如式(Ⅰa)所示：其中R1为C1～2烷基；R2为氢原子、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或烷氧基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或C1～3取代烷基；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。4.如权利要求1所述的化合物，其特征如式(Ⅰb)所示：其中R1为C1～2烷基；R2为氢原子、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或烷氧基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或C1～3取代烷基；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。5.如权利要求1所述的化合物，其特征如式(Ⅰc)所示：其中R1为C1～2烷基；R2为氢原子、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或烷氧基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或C1～3取代烷基；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。6.如权利要求1所述的化合物，其特征如式(Ⅰd)所示：其中R1为C1～2烷基；R2为氢原子、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或烷氧基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或C1～3取代烷基；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。7.如权利要求1所述的化合物，其特征如式(Ⅰe)所示：
其中R1为C1～2烷基；R2为氢原子、取代或未取代、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或烷氧基；R3为氢原子、饱和或不饱和形式的C1～3烷基或C1～3取代烷基；m＝1～2的整数；n＝1～16的整数。8.如权利要求1所述的化合物，其特征如式(Ⅰf)所示：其中R1为C1～2烷基；R2为氢原子、取代或未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：易天奇，艾春霞，
申请(专利权)人：艾春霞，
类型：发明
国别省市：