加波沙朵用于降低自杀风险和快速缓解抑郁症制造技术

公开了使用包括向有需要的受试者单次或间歇给药高剂量加波沙朵或药学上可接受的盐的新型治疗方案快速降低患有急性自杀倾向患者的自杀风险并快速缓解严重抑郁症和难治性抑郁症患者的情绪症状的方法和组合物。抑郁症患者的情绪症状的方法和组合物。抑郁症患者的情绪症状的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】加波沙朵用于降低自杀风险和快速缓解抑郁症
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年11月21日提交的临时专利申请号62/770,287的优先权，其内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及使用包括向有需要的受试者单次或间歇地给药高剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐的新型治疗方案快速降低患有急性自杀倾向的患者的自杀风险以及快速缓解重度抑郁症和难治性抑郁症的情绪症状的方法和组合物。

技术介绍

[0004]根据世界卫生组织的数据，抑郁症是世界上造成残疾和健康不佳的主要原因，影响着全世界3亿多人，估计每年给全球经济造成约1万亿美元的生产力损失。疾病控制中心(CDC)估计，仅在美国，20
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25％的18岁及以上成年人和10.9％的18
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25岁年轻人每年至少经历一次重度抑郁症。如果不及时治疗，精神疾病(如重度抑郁症)已成为美国自杀的主要原因，每年有超过47,000名美国人丧生，或者每11分钟就有1人死于自杀(Shepard等,Suicide Life Threat Behav.(2016)46(3):352
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62.)。估计每25次自杀企图中有一次自杀，这意味着每年估计有25万人成为自杀幸存者。因此，对于用于治疗自杀意念和难治性抑郁症(TRD)的速效药物存在严重的未满足需求。
[0005]最近，鼻内给药的艾氯胺酮(Spravato)已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为首个速效抗抑郁药，为TRD和急性自杀意念的患者带来希望(Bahr等，2019；Pochwat等，2019)。与需要数周才能发挥功效的传统抗抑郁药相比，艾氯胺酮确实显示出显著快速的疗效，在给药后一天或仅几天即可看到积极的治疗效果(Krystal等，2019，Neuron 101，774
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778；Harmer等，2009；The British Journal of Psychiatry，195，102
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108；Uher等，2010，Psychological Medicine 40，1367
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1377)。然而，艾氯胺酮也与显著的副作用有关，包括具有妄想和谵妄的精神病样拟精神病副作用以及药物滥用倾向。拟精神病副作用是TRD和自杀患者特别关注的问题，因此Spravato只能在医生办公室给药，患者必须在给药后由健康专业人员监测至少2小时。因此，需要持续开发具有与艾氯胺酮相似的快速功效的更安全的治疗选择。加波沙朵或THIP(4,5,6,7
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四氢异噁唑并(5,4
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c)吡啶
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醇)是选择性GABAA受体激动剂，优先选择含有δ
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亚基的GABAA受体。在1980年代初期，加波沙朵是一系列试点研究的主题，测试其作为镇痛剂和抗焦虑药的功效，以及治疗迟发性运动障碍、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病(Mohr，Bruno等，Clin Neuropharmacol.1986；9(3):257
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63)和痉挛的功效。1990年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发阶段。在为期三个月的功效研究中，该化合物未能显示出对睡眠开始和睡眠维持的显著影响后，该开发工作被中止。WO2004112786中公开了采用低剂量的加波沙朵治疗抑郁症的方法，其通过引用整体并入本文。由Ovid Therapeutics Inc.赞助的一项旨在研究加波沙朵治疗天使综合征(一种发育障碍)症状的疗效的临床试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02996305)目前正在进行中(Cogram，
Deacon等，2019)。相关主题的专利申请包括美国专利号9,744,159、公开的美国专利申请号2017/348232和WIPO国际专利申请W02017015049，其内容通过引用整体并入本文。
[0006]WO2004112786中公开的采用低剂量的加波沙朵治疗抑郁症的方法，其全文以引用方式并入本文。
[0007]Lundbeck在ClinicalTrials.gov标识符：NCT00807248上报告的一项临床试验采用每日口服剂量的依他普仑(20mg)和加波沙朵(5mg或10mg)治疗了490名患者。该试验发现，该剂量的口服加波沙朵对于治疗重度抑郁症患者并没有提供额外的益处。Kaspar等(2012)Int J Neuropsychopharmacol 2012年7月；15(6):715
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25在测试对诊断出患有自杀意念或确定有自杀风险的患者的影响时找到了关于该试验的报告。该试验也没有测试单独使用加波沙朵的效果。
[0008]加波沙朵(4,5,6,7
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四氢异噁唑并[5,4
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c]吡啶
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醇)(THIP))也描述在欧洲专利号0000338，欧洲专利号0840601，美国专利号4,278,676、4,362,731、4,353,910和WO2005/094820中，其内容通过引用整体并入本文。
[0009]上述技术均未通过每三天或更长时间一次或间歇地给药高剂量(例如每剂量>50mg)加波沙朵解决患有急性自杀倾向和难治性抑郁症患者的紧急治疗。

技术实现思路

[0010]降低本文所述的自杀风险和/或实现抑郁症状的快速缓解的方法包括向有需要的患者给药足以降低自杀风险的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量。降低自杀风险和实现快速缓解本文所述的抑郁症的方法包括向有需要的患者给药约50mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次单剂量治疗，其中第一次治疗在向患者给药后1天内和3天或更多天内提供患者改善。在达到基于一种或多种临床生物标志物(例如EEG或加波沙朵的血液水平)的治疗效果阈值后，在第一次治疗后的3天或更多天内不向患者给药任何形式的加波沙朵。
[0011]加波沙朵的第一次治疗包括加波沙朵或其药学上可接受的盐的初始给药和任选地在初次给药后随即的12小时内额外给药加波沙朵或其药学上可接受的盐。如果在第一次给药后随即的160分钟内患者的临床测试表明响应不足，则可以进行任选的第二次给药。在一种实施方式中，响应不足是在第一次给药后160分钟的时间点EEG功率密度的增加小于30％。EEG功率密度优选地在4.75
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8.0Hz范围内计算。或者，响应不足可能是在第一次给药后160分钟的时间点，全头部MEG平面梯度计的结合的δ、θ和α活性增加小于+3。额外给药包括加波沙朵，直至最大总第一次治疗剂量为300mg的剩余部分。响应不足也可能意味着未能达到加波沙朵的指定的血液浓度。
[0012]本文描述了降低自杀风险和实现快速缓解抑郁症的方法，包括向有需要的患者给药加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中该方法提供包括大于约900ng/ml的C
max
的体内血浆分布，其中该方法在给药加波沙朵或其药学上可接受的盐后提供患者的快本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于降低自杀风险和/或实现抑郁症状快速缓解的方法，包括：向有需要的患者以足以降低自杀风险和/或快速缓解抑郁症状的量给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗，和可选地，在第一次治疗给药后随即的小于6小时内，给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗，和如果患者经历自杀风险和/或抑郁症状的复发，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外治疗，但直到第一次治疗后至少48小时才进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外治疗在第一次治疗给药后至少每3、4、5、6或7天给药。3.根据权利要求1所述的方法，其中，如果患者的神经学测试显示在第一次治疗给药后随即的180分钟内响应不足，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述响应不足是在第一次给药后180分钟内脑电图(EEG)功率密度相对于基线的增加小于30％。5.根据权利要求4所述的方法，其中，在0.25
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8.0Hz范围内计算所述脑电图(EEG)功率密度。6.根据权利要求4所述的方法，其中，在4.75
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8.0Hz范围内计算所述脑电图(EEG)功率密度。7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述响应不足是在第一次治疗给药后180分钟内全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合的δ、θ和α活性的增加小于+3。8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法提供选自由自杀意念、急性自杀倾向、死亡的反复想法、自杀行动和/或自杀企图组成的组中的自杀风险中的至少一种症状的改善。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者被进一步诊断为患有选自自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或难治性抑郁症的病症。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者之前没有接受过抗抑郁治疗，或者目前没有接受抗抑郁治疗，或者对抗抑郁治疗没有响应。11.根据权利要求1所述的方法，其中，第一次治疗给药包括约1mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的方法，其中，第一次治疗给药包括约33mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1所述的方法，其中，第一次治疗给药包括约50mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次治疗是口服剂型给药。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述口服剂型是口腔崩解剂型。16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次治疗是鼻内给药。17.根据权利要求1所述的方法，其中，加波沙朵或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕维尔，
申请(专利权)人：CERTEGO治疗公司，
类型：发明
国别省市：