一种治疗方法技术

本公开涉及一种治疗方法。具体而言，本公开涉及对人和动物中覆盖背部和末端趾骨的角状包膜、和动物中有关的脑部突出物以及人和动物表面含角蛋白的材料的真菌感染的控制。用于控制这些包膜和有关突出物以及含角蛋白的材料的真菌感染的试剂以及天然的和合成的制剂与提取物也包括在本公开中。在一个实施方案中，本公开教导了甲的真菌感染特别是人的甲真菌病的治疗。菌病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗方法
[0001]本申请是申请日为2015年05月29日的中国专利申请“一种治疗方法”(申请号201580066874X)的分案申请。本申请要求2014年10月21日提交的题为“治疗方法”的美国临时专利申请No.62/066,808的优先权。


[0002]本公开涉及对人和动物中覆盖背部和末端趾骨的角状包膜(horn
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like envelopes)、和动物中有关的脑部突出物(cerebral protrusions)以及人和动物表面含角蛋白的材料的真菌感染的控制。用于控制这些包膜和有关突出物以及含角蛋白的材料的真菌感染的试剂以及天然的和合成的制剂与提取物也包括在本公开中。在一个实施方案中，本公开教导了甲的真菌感染特别是人的甲真菌病的治疗。

技术介绍

[0003]本说明书中作者提及的出版物的书目细节在说明书的最后按字母顺序收集。
[0004]本说明书中对任何现有技术的提及，不是并且不应被视为承认、或者任何形式的暗示，即在任何国家这种现有技术构成普通常识的一部分。
[0005]包括侵染(infestation)的真菌感染可导致人和动物的重大健康问题。
[0006]虽然化学杀真菌剂在人和兽医药物中已经得以成功，但是持续使用化学试剂来控制真菌感染存在一系列的环境和监管问题。这些试剂的使用越来越多也为真菌物种抵抗力的出现提供了选择性的压力。显然需要开发替代机制来控制真菌病原体对人和动物的感染。
[0007]特别麻烦的疾病是甲真菌病，也称为皮肤癣菌性甲真菌病和甲癣(tinea ungium)(Rapini等人(2007)Dermatology：第2卷组，St.Louis：Mosby)。这是甲和其他覆盖人和动物中背部和末端趾骨的角状包膜的真菌感染。特别是涉及甲单元中任何成分(包括基质、床或板)的趾甲或指甲的感染。人中的这种疾病并不罕见，但由于感染性的真菌嵌入甲内和甲底，而难以治疗。虽然不会危及生命，但甲真菌病可引起疼痛、不适、毁容，并产生身心伤害。甲真菌病的作用广泛，对生活质量有重大影响。
[0008]引起甲真菌病的主要病原体是皮肤癣菌红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，其中红色毛癣菌占病例的90％(Sotiriou等人(2010)Acta Derm
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Venereol 9(2)：216
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217)。
[0009]甲真菌病的治疗取决于临床亚型，受影响的甲的数目以及甲受累的严重程度。虽然口服药物是最有效的，但有一些阻碍其使用的因素。副作用，包括与全身暴露于大多数口服抗真菌药物相关的肝毒性，使口服药物不受关注。此外，老年人占主要群体，他们患有甲真菌病，并且由于经常使用伴随药物而产生不必要的药物相互作用，这排除了对口服药物的使用。这突出了开发局部疗法来治疗甲真菌病的重要性。大多数治疗涉及局部或者口服抗真菌制剂(Westerberg等人(2013)American Family Physician 88(11)：762
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770)。口服药物包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑(Westerberg等人(2013)同上)。这些治疗只能治愈
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38％病例中的感染，并且具有很高的肝损伤风险。局部药物包括环吡酮、克霉唑、阿莫罗芬、依芬康唑、tavaborole和布替那芬。这些治疗方法的治愈率在5％至17％之间，必须每天施用，持续至少48周。这种低治愈率是因为活性成分穿透甲的渗透性很差，以及仅抑制真菌生长而不是杀死真菌细胞的真菌抑制作用模式，从而允许真菌储存池持续并再感染甲。此外，长期治疗方案导致许多患者难以遵守。这些治疗方法并非完全有效，疾病可持续多年。
[0010]为了使局部甲真菌病治疗达到感染部位，抗真菌剂必须能够渗透甲。通过几种模型抗真菌药物对人甲板和来自牛蹄的角蛋白膜的渗透研究显示，甲渗透性随着分子量的增加而降低(Mertin和Lippold(1997)J Pharm Pharmacol 49：866
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872；Kobayashi等人(2004)Eur J Pharm Sci 21：471
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477)。测试的每种模型药物的分子量小于1000。这些研究表明，MW>5000的分子将不能渗透甲。
[0011]另一麻烦的疾病是毛发和其他含角蛋白的材料的真菌感染，包括毛发和毛发毛囊之间的界面。这种疾病有时被称为头癣或头皮癣。治疗可以是口服药物的形式，包括灰黄霉素、特比萘芬和伊曲康唑。局部治疗包括含有抗真菌剂如酮康唑、环吡酮、吡罗克酮和吡硫锌的洗发剂。头皮和皮肤的真菌感染也可引起皮肤刺激和剥落，导致比如脂溢性皮炎和头皮屑等疾病。含有抗真菌剂的洗发剂可用于治疗由真菌感染引起的头皮屑。
[0012]植物防御素是小的(45
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54个氨基酸)、具有四至五个二硫键的碱性蛋白质(Janssen等人(2003)Biochemistry 42(27)：8214
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8222)。它们具有共同的二硫键结构和共同的结构折叠，其中三链的反平行β
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折叠片通过三个二硫键附着至α
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螺旋，形成半胱氨酸稳定的αβ基序。第四个二硫键还连接N
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和C
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末端，产生非常稳定的结构。植物防御素可以具有许多生物功能，包括抗菌活性、蛋白质合成抑制、α淀粉酶和蛋白酶抑制，在花的发育和花粉传感和抗真菌活性中发挥作用(Colilla等人(1990)FEBS Lett 270(1
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2)：191
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194；Bloch和Richardson(1991)FEBS Lett 279(1)：101
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104；van der Weerden等人(2013)Fungal Biol Rev 26：121
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131)。
[0013]防御素的结构由七个“环”组成，定义为半胱氨酸残基之间的区域。环1包括第一个β链(1A)、以及前两个不变半胱氨酸残基之间的连接该β链与α螺旋的大部分柔性区(1B)。环2、3，以及4的开始部分(4A)构成α螺旋，而剩余的环(4B
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7)构成β链2和3、以及连接它们的柔性区(β发夹区域)(van der Weerden等人(2013)Cell Mol Life Sci 70(19)：3545
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3570]。已知植物防御素的环5对抗真菌活性至关重要，是这些蛋白质作用机制的重要决定因素(Sagaram等人，(2011)PLoS One6.4：e18550)。
[0014]植物防御素通常共享八个完全保守的半胱氨酸残基。这些残基通常被称为“不变半胱氨酸残基”，因为它们的存在、位置和连通性在防御素中是保守的。基于序列相似性，植物防御素可以分为不同的组。在每组中，序列同源性相对较高，而组间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于在受试者上抑制真菌病原体感染的方法，所述感染在覆盖背部或末端趾骨的角状包膜上或者有关的脑部突出物或者含角蛋白的材料上或者含角蛋白的材料的毛囊上，所述方法包括用有效量的选自SEQ ID NO：1至47的植物防御素、或其功能性天然或合成衍生物或变体、或者最佳比对之后与SEQ ID NO：1至47中任一个具有至少80％相似性的防御素、或者带有N末端丙氨酸残基的选自SEQ ID NO：1至23的防御素(SEQ ID NO：25至47)，在足以改善感染症状的条件下与所述包膜或突出物或含角蛋白的材料接触一段时间。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述包膜是脚趾或手指的甲、爪或蹄，以及所述有关的脑部突出物是角。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述感染与甲真菌病或相关疾病有关。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述相关疾病是包围甲、爪、蹄或角的角质层组织的癣或感染。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的含角蛋白的材料是毛发、皮毛或皮肤。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素包含SEQ ID NO：24所示的一致性氨基酸序列。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述防御素选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素选自SEQ ID NO：4至23以及SEQ ID NO：25至47。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素变体包含来自I类防御素的环1B，其替换了来自茄属Solanaceous II类防御素的相应环1B。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述防御素变体选自HXP4、HXP34和HXP35。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述防御素与抗真菌剂协同组合使用。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗真菌剂是约0.4至约12kD的肽或蛋白酶抑制剂。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗真菌剂是化学杀真菌剂，其选自特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、环吡酮、克霉唑、阿莫罗芬和布替那芬。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述真菌病原体选自皮肤癣菌、假丝酵母属Candida物种和非皮肤癣菌。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述皮肤癣菌是毛癣菌属Trichophyton物种，其包括红色毛癣菌Trichophyton rubrum、指(趾)间毛癣菌Trichophyton interdigitale、紫色毛癣菌Trichophyton violaceum、断发毛癣菌Trichophyton tonsurans、苏丹毛癣菌Trichophyton soudanense、须癣毛癣菌Trichophyton mentagrophytes、粉小孢子菌Microsporum fulvum、絮状表皮癣菌Epidermophyton floccosum或者石膏样小孢子菌Microsporum gypseum。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述非皮肤癣菌是新孢子菌属Neoscytalidium、帚霉属Scopulariopsis、顶孢菌属Acremonium和柱顶孢霉菌属Scytalidium的物种。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述非皮肤癣菌包括新孢子菌属Neoscytalidium和帚霉属Scopulariopsis的物种。18.一种局部制剂或者细胞或植物提取物，其包含选自SEQ ID NO：1至47的植物防御
素、或其功能性天然或合成衍生物或变体、或者最佳比对之后与SEQ ID NO：1至47中任一个具有至少80％相似性的防御素、或者带有N...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：赫希玛有限公司，
类型：发明
国别省市：