一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法技术

本发明专利技术涉及一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：(1)将多个精制釜串联，在第一个精制釜中加入溶剂，再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀，升温至转晶温度作为连续反应底料；(2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂；(3)控制各精制釜的温度和搅拌速度；(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水氨噻肟酸。与现有技术相比，本发明专利技术具有收率更高、产品纯度更高、出料时间可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低等优点。运行稳定和成本低等优点。运行稳定和成本低等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法。

技术介绍

[0002]氨噻肟酸，又称2
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
甲氧亚氨基乙酸，分子式C6H7N3O3S，氨噻肟酸结构式如Scheme 1所示。氨噻肟酸作为多个第三、四代头孢菌素的7位氨基侧链中间体，普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、蒸馏、环合、水解、结晶生成有水氨噻肟酸，再经过脱水、过滤、干燥得到无水氨噻肟酸。没有精制过的氨噻肟酸中含有结晶水和上步反应中残留的杂质，在下步反应中会严重后续头孢活性酯的质量，所以对氨噻肟酸的精制必不可少。
[0003][0004]期刊(Cryst.Struct.Com.1981.10:1015
‑
1023)中报道有水氨噻肟酸为结晶1.5个水分子的结晶物。
[0005]中国专利CN101805311A中提到经过均相肟化反应、甲基化反应、三光气氯化反应、环合反应制得氨噻肟酸乙酯，经过水解以后得到有水氨噻肟酸，然后使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种使有水氨噻肟酸经过脱水得到无水氨噻肟酸。
[0006]中国专利CN104478825A中提到制备氨噻肟酸的方法为将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过一系列反应得氨噻肟酸甲酯；经水解，酸化，得有水氨噻肟酸；将粗品加入到甲醇中回流精制，得氨噻肟酸纯品，将有水氨噻肟酸加入到甲醇中回流精制，得到氨噻肟酸纯品。
[0007]中国专利CN101096362A中介绍一种制备氨噻肟酸的方法依次包括肟化反应、肟化产物的甲基化反应，然后经过卤化、环合、水解得到得到有水氨噻肟酸。对有水氨噻肟酸精制得到无水氨噻肟酸，精制溶剂可以选择丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或者是他们的混合物。
[0008]以上专利对有水氨噻肟酸脱水精制的工艺基本都靠间歇反应进行，容易物料损失、产品纯度不稳定的缺点，造成时间和成本上的浪费。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率更高、产品纯度更高、出料时间可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低的无水氨噻肟酸的连续化精制方法。
[0010]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0011]一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：
[0012](1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀，升温至转晶温度作为连续反应底料；
[0013](2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂；
[0014](3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；
[0015](4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水氨噻肟酸。
[0016]初始温度不同对转晶速率影响很大，温度越高，转晶速度越快，但是转晶速度过快可能会影响其他指标，同一个转晶温度对使用不同的溶剂生产出来的无水氨噻肟酸也会对形成影响，所以转晶温度要根据溶剂种类在15
‑
70℃左右进行适当调整。
[0017]本专利技术选择的甲醇、乙醇等有机溶剂为亲水性溶剂，当有水酸溶解在这些溶剂中，有水氨噻肟酸的结晶水进入甲醇等有机溶剂中。当达到饱和状态，无水氨噻肟酸晶体就会析出，从而形成有水氨噻肟酸
‑
溶解的氨噻肟酸
‑
无水氨噻肟酸共存的状态，水转移到溶剂中去会导致平衡向右移动，从而形成无水氨噻肟酸晶体。
[0018]进一步地，步骤(1)中所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量比为1:(1.5
‑
5)。
[0019]进一步地，所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量比为1:(1.5
‑
4)。
[0020]质量比例过低，粘稠度变大，不利于物料流动，另外也会影响搅拌桨的正常工作。比例过高，处理相同的物料所需的溶剂量会增多，成本会升高，因此在允许的范围内，溶剂使用越少越好。总之要按照最适合生产，最能够提高生产力的方向去改变溶质溶剂比。
[0021]进一步地，步骤(2)中所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量流量比为(1.8
‑
10):(2.7
‑
25)。步骤(1)中有水氨噻肟酸和溶剂的质量比与步骤(2)中有水氨噻肟酸和溶剂的质量流量比可以保持一致。
[0022]进一步地，各精制釜的温度为0
‑
95℃。各精制釜的温度可以控制在相同温度也可以在不同温度。
[0023]进一步地，所述第一个精制釜的温度为0
‑
70℃，最后一个精制釜的温度为0
‑
35℃。
[0024]进一步地，所述的溶剂包括但甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
[0025]进一步地，所述精制釜的数目为2
‑
6个。
[0026]进一步地，各精制釜的搅拌速率为150
‑
650r/min。
[0027]进一步地，所述的固液分离方式包括离心、过滤或抽滤。
[0028]本专利技术提供了一种高效稳定、连续精制有水氨噻肟酸的方法，精制溶剂选择范围更广泛，可通过改变精制釜的数量和溶剂加入速度改变有水氨噻肟酸的停留时间，能保证在出料前脱水得到无水氨噻肟酸。采用连续化生产的方法具有收率更高、产品纯度更高、出料时间可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低等优点。
[0029]本专利技术中，改变有水氨噻肟酸和溶剂的质量比，流量，反应釜的数量的目的之一是改变停留时间，之二是改变降温速率，降温过快和过慢会影响收率和纯度。转速会影响粒径
大小，转速快粒径会变小。
[0030]与现有技术相比，本专利技术通过连续化控制，在含有一定剂量有水氨噻肟酸作为反应底料的溶剂体系中，连续不断的按一定比例加入有水氨噻肟酸和试剂。以往的生产模式采用人工加料，特别是长时间的加料存在加料稳定性差、劳动强度大、效率低等问题，限制了该体系连续化的进行。所以将采用固体加料器连续加料，通过调节控制轴的震动频率从而控制固体物料的加料速度，固体加料器加料具有加料稳定、均匀、高效等优点。
附图说明
[0031]图1为无水氨噻肟酸连续精制装置示意图；
[0032]图2为原料有水氨噻肟酸的X射线粉末衍射；
[0033]图3为实施例1的无水氨噻肟酸的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
[0034]下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明。本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀，升温至转晶温度作为连续反应底料；(2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂；(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水氨噻肟酸。2.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量比为1:(1.5
‑
5)。3.根据权利要求2所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，其特征在于，所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量比为1:(1.5
‑
4)。4.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述有水氨噻肟酸和溶剂的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛海舫，焦炳熹，刘吉波，王朝阳，李金海，江海波，靳苗苗，胡金盛，孟杰，李鹏，李宁，章平毅，徐雨生，徐露，袁平，许芬，吴蜜，吴咏锜，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：