一种药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及药物组合物及其制备方法与应用。本发明专利技术提供的药物组合物中，包括免疫检查点抑制剂、降解肿瘤组织细胞外基质的药物、小分子抑制剂中的至少两种，其中，免疫检查点抑制剂、降解肿瘤区域细胞外基质药物通过载体担载相关基因，能够特异性在肿瘤微环境中表达和释放，与小分子抑制剂联合实现治疗癌症的目的。研究表明，三者联用可以提高对肿瘤的抑制效果，其效果优于三种组分分别单独使用或两两联用。分别单独使用或两两联用。

【技术实现步骤摘要】
一种药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种药物组合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要杀手之一，其发病率、死亡率和年轻化呈现逐年走高的趋势。[参见W.Q.Chen,R.S.Zheng,P.D.Baade,S.W.Zhang,H.M.Zeng,F.Bray,A.Jemal,X.Q.Yu,J.He,Cancer Statistics in China,2015,Ca
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CancerJ Clin 2016,66,115
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132.]目前，癌症的临床治疗手段主要是手术、放射治疗和化学药物治疗。但是，这些传统的治疗方式均无法彻底清除肿瘤细胞并有效控制肿瘤细胞的转移和复发。近年来，肿瘤的免疫治疗被评为【Science】2013年度十大科学突破之首，开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。
[0003]免疫检查点封锁(ICB)是癌症免疫疗法的一种典型疗法。ICB可以干扰免疫检查点及其受体之间的相互作用，在许多癌症类型中都取得了令人鼓舞的治疗效果。但是，ICB的低响应率在很大程度上限制了其进一步的发展。可能的原因就是肿瘤部位的免疫抑制微环境促使瘤内T细胞耗竭，丧失了增值和转变为记忆细胞的能力。另一方面，肿瘤组织高渗透压，外周T细胞难以进入肿瘤组织。
[0004]清除肿瘤细胞外基质(ECM)具有促进外周T细胞浸润的潜力。研究已经证明透明质酸(HA)是肿瘤ECM中的关键成分，并具有通过多种机制促进肿瘤进展的功能。HA降解依赖于透明质酸酶(HAase)家族。HAase联合化疗或肿瘤疫苗可以取得较好的抗肿瘤治疗效果。[参见X.W.Guan,J.Chen,Y.Y.Hu,L.Lin,P.J.Sun,H.Y.Tian,X.S.Chen,Biomaterials,2020,171,198
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206.]。然而，静脉注射免疫检查点抗体和HAase会引起不良反应，如心脏毒性或严重的免疫相关不良反应(irAEs)。近年来，已经开发了多种针对肿瘤微环境的纳米递送系统，以实现更好的肿瘤靶向释放。因此，亟需开发肿瘤微环境响应性的纳米递送策略来提高抗肿瘤作用，同时降低不良反应。
[0005]另外，肿瘤组织是一个免疫抑制微环境，不仅肿瘤特异性T细胞数量减少且免疫抑制性细胞显著上调，如Treg细胞、M2巨噬细胞以及MDSCs细胞等。这也导致了肿瘤细胞能够逃脱机体的免疫监视，阻碍树突状细胞呈递肿瘤抗原，抑制肿瘤特异性T细胞的杀伤活性，最终导致肿瘤细胞的免疫耐受和免疫逃逸。[参见J.Yang,Y.Yang,N.Kawazoe,G.Chen.Encapsulation of individual living cells with enzyme responsive polymer nanoshell,Biomaterials,2019,197,317
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326.]。依鲁替尼(Ibrutinib)小分子BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂抑制单核细胞(MDSCs，巨噬细胞等)细胞因子受体信号通路，从而抑制其增值作用。[参见J.Conniot,A.Scomparin,C.Peres,E.Yeini,S.Pozzi,A.Matos,R.Kleiner,L.Moura,E.Zupancic,A.Viana,H.Doron,P.Gois,N.Erez,S.Jung,R.Fainaro,H.Florindo.Immunization with mannosylated nanovaccines and inhibition ofthe immune
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suppressing microenvironment sensitizes melanoma to immune checkpointmodulators,NatNanotechnol,2019,14,891
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901.]。
[0006]综上，肿瘤及其微环境形成的机制较为复杂，单一疗法很难对恶性肿瘤进行根治，
这就需要针对肿瘤细胞及其微环境进行综合调控，利用多种药物进行组合治疗，可有效控制肿瘤的发生和发展。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术提供了一种药物组合物及其制备方法与应用。该药物组合物将免疫检查点阻断、细胞外基质清除和小分子抑制剂组合，明显提高了对肿瘤的抑制效果，其效果优于三种组分分别单独使用或者两两联用。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]本专利技术提供一种药物组合物，包括以下组分中的至少两种：
[0010]I)、免疫检查点抑制剂；
[0011]II)、降解肿瘤细胞外基质的物质；
[0012]III)、小分子抑制剂；
[0013]所述免疫检查点为PD
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L1/PD
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1、CTLA
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4、IDO
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1、TIM3、LAG
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3中的至少一种；
[0014]所述降解肿瘤区域细胞外基质的物质包括：纤维细胞酶、肝素酶、透明质酸酶和胶原蛋白酶中的至少一种；
[0015]所述小分子抑制剂为依鲁替尼和/或索拉菲尼。
[0016]本专利技术中，所述免疫检查点抑制剂为表达PD
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L1/PD
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1、CTLA
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4、IDO
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1、TIM3、LAG
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3、KIR、4
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1BB、OX40、B7
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H3、GITRVISTA和CD27中的至少一种的shRNA。所述免疫检查点抑制剂还可以是表达以上至少一种免疫检查点的siRNA、质粒DNA或mRNA。
[0017]本专利技术中，所述药物组合物包括：表达shPD
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L1基因的质粒、表达透明质酸酶基因的质粒和依鲁替尼中至少两种。
[0018]一些实施方案中，所述药物组合物包括表达shPD
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L1基因的质粒、表达透明质酸酶基因的质粒和依鲁替尼。
[0019]本专利技术研究表明，shPD
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L1、pSpam
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1和Ibrutinib三者连用可以提高对肿瘤的抑制效果，其效果优于三种组分分别单独使用，或者两者联用。
[0020]为了使基因药物具有良好的可降解性和靶向性，本专利技术将免疫检查点抑制剂和/或降解肿瘤区域细胞外基质的物质担载于靶向纳米载体中。
[0021]一些实施方案中，所述靶向纳米载体由透明质酸和阳离子聚合物制成；所述阳离子聚合物为胍基对甲基苯磺酸修饰的聚赖氨酸。
[0022]本专利技术中，胍基对甲基苯磺酸修饰的聚赖氨酸简称为PLL
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RT。本专利技术所述靶向纳米载体为HA/PLL
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RT纳米粒子。
[0023]本专利技术中，免疫检查点抑制剂和/或降解肿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，包括以下组分中的至少两种：I)、免疫检查点抑制剂；II)、降解肿瘤细胞外基质的物质；III)、小分子抑制剂；所述免疫检查点为PD
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L1/PD
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1、CTLA
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4、IDO
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1、TIM3、LAG
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3、KIR、4
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1BB、OX40、B7
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H3、GITRVISTA和CD27中的至少一种；所述降解肿瘤区域细胞外基质的物质包括：纤维细胞酶、肝素酶、透明质酸酶和胶原蛋白酶中的至少一种；所述小分子抑制剂为依鲁替尼和/或索拉菲尼。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为表达PD
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L1/PD
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1、CTLA
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4、IDO
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1、TIM3、LAG
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3中的至少一种的shRNA、siRNA、质粒DNA或mRNA。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括：表达shPD
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L1基因的质粒、表达透明质酸酶基因的质粒和依鲁替尼中至少两种。4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂和/或降解肿瘤区域细胞外基质的物质担载于靶向纳米载体中。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述靶向纳米载体由透明质酸和阳离子聚合物制成；所述阳离子聚合物为胍基对甲基苯磺酸修饰的聚赖氨酸。6.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，包括：HA/PLL
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【专利技术属性】
技术研发人员：田华雨，陈杰，林琳，胡莹莹，郭兆培，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：