抗肿瘤天然药物melodienones及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了抗肿瘤天然药物melodienones及其类似物的制备方法。苯甲酰氯(9)和顺式

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤天然药物melodienones及其类似物的制备方法

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[0001]本专利技术属于合成药物化学领域，具体涉及抗肿瘤天然药物melodienones及其类似物的制备方法。

技术介绍
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[0002]γ
‑
氧代
‑
α,β
‑
烯烃酯是γ位被氧取代的α,β
‑
不饱和酯，其衍生物不仅作为生物活性次生代谢产物广泛存在于自然界中(图1)；也由于其显著的生物活性(抗菌、抗疟、抗病毒、抗癌等)，常被用于治疗各种疾病，如目前已在临床上广泛使用的抗炎药物罗非昔布和抗病毒药物奥司他韦。这类分子是良好的迈克尔加成受体，可与体内蛋白中的氨基或巯基等亲核基团发生加成，通过抑制控制细胞分裂的酶活性发挥其生物效应。后续进一步的研究中证实，其作用机制是由这类结构的表面张力和不饱和体系的亲电性质共同作用的结果，因此这类结构具有良好的成药前景。
[0003]20世纪九十年代以来，众多含γ
‑
氧代
‑
α,β
‑
烯烃酯基团的庚烯类天然产物陆续被发现，此类分子C7骨架中的每个碳原子都是功能化的(图2)。尽管这些化合物表面上结构简单，但研究表明，这些分子显示出一系列的生物活性功能。选取的庚烯类活性天然产物melodienone(1)、homomelodienone(2)、isomelodienone(3)和homoisomelodienone(4)是由Jung等人从番荔枝科(Annonaceae)的美乐多(Melodorum fruticosum Lour.)中分离得到。体外细胞毒活性评价实验表明这些化合物对肺癌(A
‑
549)、人非小细胞肺癌(NCI
‑
H187)、人乳腺癌(MCF
‑
7)和结肠癌细胞系(HT
‑
29)具有中等到显著的细胞毒活性，尤其是化合物isomelodienone(3)对人乳腺癌细胞(MCF
‑
7)的ED
50
值低至0.171μg/mL，明显优于阳性对照阿霉素(IC
50
＝3.45μM)。
[0004]目前为止，这些具有生物学意义的化合物的合成报道仅有两例，且先前的研究多采用步骤繁琐、相对苛刻的条件或复杂的原料制备。例如1994年，Barcoa等通过11步线性反应完成了melodienone(1)和其同系物7
‑
hydroxy
‑6‑
hydromelodienone的首次全合成。其中涉及缩酮化、Swern氧化、[3+2]‑
环加成、羟基保护、氢气
‑
雷尼镍还原等多种反应，但最终产率并不理想。在1998年，Boukouvalas等报道了另一种合成melodienone(1)和isomelodienone(3)的新方法，该方法依赖于呋喃环对其他活性官能团的掩蔽，最终通过甲氧基呋喃在适当条件下的氧化开环来构建γ
‑
氧代
‑
α,β
‑
烯烃酯基团。该法较Barcoa的方法来讲，缩短了反应步骤，但起始原料所需的2
‑
甲氧基呋喃价格并不便宜且多次使用高危试剂DIBAL
‑
H和正丁基锂，条件相对苛刻。

技术实现思路
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[0005]本专利技术的目的是提供一种具有显著的抑制肿瘤生长的庚烯类活性天然产物melodienone(1)、homomelodienone(2)、isomelodienone(3)和homoisomelodienone(4)的合成制备方法。本专利技术的合成制备方法只需4个线性步骤就成功简明的完成了这些天然产物的合成。
[0006]改进的炔丙醇异构法反应条件温和高效，且无需使用呋喃衍生物作为原料构建γ
‑
氧代
‑
α,β
‑
烯烃酯，大大提高了操作安全性以及经济性。因此我们考虑能否将改进的炔丙醇异构法应用到这些活性天然产物的合成中。如果能够成功，将可快速、安全、经济的完成具有类似结构的活性天然产物的全合成，为此类结构合成提供安全高效的新思路。基于前面的研究基础与假设，本专利技术拟对目标分子进行逆合成分析，具体如3)的逆合成分析式。活性天然产物1、2、3和4可由炔丙醇衍生物5(6)通过确立的氧化还原异构方法处理所得。炔丙醇衍生物5(6)经化合物(7)和丙炔酸甲酯(丙炔酸乙酯)在二异丙基氨基锂(LDA)的作用下生成。化合物(7)可由苯甲酸酯衍生物(8)再经过二氧化锰氧化得到。而苯甲酸酯衍生物(8)则可由市售可得的苯甲酰氯(9)和顺式
‑
1,2
‑
二羟甲基乙烯(10)经过酰化反应生成。
[0007]1)丙炔酸酯对不饱和醛基的加成：
[0008][0009]2)炔丙醇的异构：
[0010][0011]3)逆合成分析式
[0012][0013]因此，本专利技术的第一个目的是提供melodienone或isomelodienone的制备方法，包括以下步骤：
[0014]苯甲酰氯(9)和顺式
‑
1,2
‑
二羟甲基乙烯(10)在强碱条件下得到苯甲酸单酯产物
(8)，苯甲酸单酯产物(8)经氧化得到不饱和醛(7)，不饱和醛(7)用丙炔酸甲酯锂处理，生成前体炔丙醇衍生物(5)，炔丙醇衍生物(5)通过碱介导的氧化还原异构化反应得到melodienone(1)和isomelodienone(3)，具体合成路线如式1所示：
[0015][0016]所述的强碱优选为氢化钠。
[0017]优选，所述的苯甲酸单酯产物(8)经氧化得到不饱和醛(7)是苯甲酸单酯产物(8)经MnO2氧化得到不饱和醛(7)。
[0018]本专利技术的第二个目的是提供homomelodienone和homoisomelodienone的制备方法，包括以下步骤：
[0019]苯甲酰氯(9)和顺式
‑
1,2
‑
二羟甲基乙烯(10)在强碱条件得到苯甲酸单酯产物(8)，苯甲酸单酯产物(8)经氧化得到不饱和醛(7)，不饱和醛(7)用丙炔酸乙酯锂处理获得炔丙醇衍生物(6)，炔丙醇衍生物(6)经氧化还原异构化得到产物homomelodienone(2)和homoisomelodienone(4)，具体合成路线如式2所示：
[0020][0021]所述的强碱优选为氢化钠。
[0022]优选，所述的苯甲酸单酯产物(8)经氧化得到不饱和醛(7)是苯甲酸单酯产物(8)
经MnO2氧化得到不饱和醛(7)。
[0023]根据合成的天然产物melodienones与先前文献报道的分离得到的天然产物的核磁光谱数据对比，验证了合成的天然产物melodienones结构的正确性。
[0024]综上，本专利技术从市售价格低廉的原料出发，共经四个线性步骤安全高效的完成了一系列天然产物m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种melodienone或isomelodienone的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：苯甲酰氯(9)和顺式
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1,2
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二羟甲基乙烯(10)在强碱条件下得到苯甲酸单酯产物(8)，苯甲酸单酯产物(8)经氧化得到不饱和醛(7)，不饱和醛(7)用丙炔酸甲酯锂处理，生成前体炔丙醇衍生物(5)，炔丙醇衍生物(5)通过碱介导的氧化还原异构化反应得到melodienone(1)和isomelodienone(3)，合成路线如式1所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的强碱为氢化钠。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的苯甲酸单酯产物(8)经氧化得到不饱和醛(7)是苯甲酸单酯产物(8)经MnO2氧化得到不饱和醛(7)。4.一种homome...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭海波，董春茅，彭伟伟，张晓，霍璐琼，
申请(专利权)人：中国科学院华南植物园，
类型：发明
国别省市：