用于预测早产状况的方法、系统和试剂盒技术方案

提供了预测受试者的早产状况的方法和系统(301)。用于预测或监测受试者的早产状况的方法包括处理从受试者获得的生物样品以产生指示生物样品中不同类型的多个微生物群体分布的数据。多个微生物群体的单个群体的存在、不存在或相对量可以指示早产状况。接下来，可以使用训练的算法来处理数据以确定单个微生物群体的存在、不存在或相对量。然后，基于存在、不存在或相对量，例如在报告中，可以将受试者识别为具有早产状况。者识别为具有早产状况。者识别为具有早产状况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测早产状况的方法、系统和试剂盒
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求在2018年10月31日提交的PCT申请PCT/CN2018/112965的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]早产是全世界5岁以下儿童中死亡的主要原因，并且是围产期发病率和死亡率的主要原因。2015年，早产和低出生体重占婴儿死亡的约17％。在美国，每年有10％的婴儿早产。所有早产儿或早产的三分之一是由未足月胎膜早破(PPROM)引起的。自发的胎膜破裂(ROM)(即羊膜囊破裂)是分娩和胎儿产出的正常组成部分。胎膜早破(PROM)是指在分娩开始之前胎膜的破裂，而与胎龄无关。当PROM发生在足月时，通常会自发分娩或在12
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24小时内引产。未足月胎膜早破(PPROM)是指发生在妊娠37周前的胎膜早破(PROM)。PPROM所带来的复杂妊娠的管理更具挑战性。PPROM使所有分娩的约2％至20％复杂化，并与约18％至20％的围产期死亡相关。管理选择包括入院，羊膜穿刺术以排除羊膜内感染，以及施用产前皮质类固醇和广谱抗生素(如果需要的话)。
[0004]目前用于诊断PROM和/或PPROM的金标准包括回顾患者的病史、体检和羊水池(pooling)、硝嗪(一种pH指示剂染料)和/或羊齿状结晶(ferning)(即检测宫颈干燥粘液中的“羊齿状”模式以检查羊水的存在)的临床评估。其它诊断方法包括鉴定存在于宫颈阴道分泌物中的生物标记，如甲胎蛋白(AFP)、胎儿纤维连接蛋白(fFN)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)、催乳素、人绒毛膜促性腺激素β亚基(β
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hCG)、肌酸酐、尿素、乳酸和胎盘α巨球蛋白1(PAMG
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1)。然而，这种检查主要是在潜在的出生条件(如PPROM)发生时进行，但在具有完整胎膜的女性中可能无法进行。换句话说，目前的诊断测试可能无法预测潜在的早产，如PPROM。PROM和PPROM的早期和准确诊断将有助于针对胎龄的产科干预措施，以优化围产期结果并使严重并发症最小化，所述并发症例如脐带脱垂和感染性病症(如绒毛膜羊膜炎和新生儿败血症)。因此，需要快速、准确的早产筛查方法，其是非侵入性的、经济有效的，并且可以应用于孕妇。
[0005]专利技术概述
[0006]本公开提供了用于通过处理指示不同类型的多个微生物群体的分布的生物样品来预测早产状况的方法、系统和试剂盒。可分析从受试者获得的生物样品(例如阴道流体样品)以测量微生物组分布。这样的受试者可以包括具有早产状况的受试者和没有早产状况的受试者。
[0007]在一个方面，本文公开了用于预测具有未出生胎儿的受试者的早产状况的方法。该方法可包括(a)处理从所述受试者获得的生物样品以产生指示所述生物样品中不同类型的多个微生物群体分布的数据，其中所述多个微生物群体的单个群体的存在、不存在或相对量指示所述受试者中的所述早产状况；(b)使用训练算法处理指示所述多个微生物群体的所述分布的所述数据，以确定所述生物样品中所述多个微生物群体的所述单个群体的存在、不存在或相对量，其中训练算法被配置成以针对独立样品至少90％的准确度预测所述
早产状况；(c)基于在(b)中确定的所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量，以至少约90％的准确度将所述受试者预测为在所述受试者中具有所述早产状况；和(d)以电子方式输出识别或提供所述受试者中所述早产状况的指示的报告。
[0008]在一些实施方案中，训练算法可以用与早产状况的存在相关的第一数量的独立训练样品和与早产状况的不存在相关的第二数量的独立训练样品来训练，并且第一数量不大于第二数量。在一些实施方案中，过程(a)可包括(i)使所述生物样品经受足以分离所述多个微生物群体的条件，和(ii)识别所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量。
[0009]在一些实施方案中，多个微生物群体中的多个群体可以包括至少5个不同的微生物群体。所述至少5个不同种类的微生物包括选自惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)、阴道阿托波氏菌(Atopobium vagie)、大肠杆菌(Escherichia coli)、二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、BVAB2、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、巨球型菌2(Megasphaera 2)、羞怯动弯杆菌(Mobiluncus mulieris)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、阴道加德纳菌(Gardnerella vagilis)、巨球型菌1(Megasphaera 1)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克柔念珠菌(Candida krusei)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、白色念珠菌(Candida albicans)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、克氏动弯杆菌(Mobiluncus curtisii)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、单纯疱疹病毒I型(Herpes simplex 1)、Trichomos vagilis、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、生殖支原体(Mycoplasma genitalium)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、单纯疱疹病毒II型(Herpes simplex 2)、热带念珠菌(Candida tropicalis)和都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)中的一个或多个成员。
[0010]在一些实施方案中，所述方法可进一步包括监测用于治疗受试者中的早产状况的治疗过程，其中所述监测包括在两个或更多个时间点评估受试者中的早产状况，其中所述评估至少基于在所述两个或更多个时间点中的每一个时间点(b)中确定的所述多个微生物群体的单个群体的存在、不存在或相对量。
[0011]在另一方面，本文公开了一种用于预测具有未出生胎儿的受试者的早产状况的计算机系统。在一些实施方案中，计算机系统被编程或配置为实现本公开的方法，例如如上所述的方法。所述计算机系统可以包括数据库和可操作地耦合到数据库的一个或多个计算机处理器，所述数据库被配置成存储指示所述受试者的生物样品中不同类型的多个微生物群体的分布的数据，其中所述多个微生物群体中的单个群体的存在、不存在或相对量指示所述受试者中的早产状况。所述一个或多个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预测具有未出生胎儿的受试者的早产状况的方法，其包括：(a)处理从所述受试者获得的生物样品以产生指示所述生物样品中不同类型的多个微生物群体的分布的数据，其中所述多个微生物群体的单个群体的存在、不存在或相对量指示所述受试者中的所述早产状况；(b)使用训练算法处理指示所述多个微生物群体的所述分布的所述数据，以确定所述生物样品中所述多个微生物群体的所述单个群体的存在、不存在或相对量，其中训练算法被配置成以针对独立样品至少90％的准确度预测所述早产状况；(c)基于在(b)中确定的所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量，以至少约90％的准确度将所述受试者预测为在所述受试者中具有所述早产状况；和(d)以电子方式输出识别或提供所述受试者中所述早产状况的指示的报告。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品独立于用于训练所述训练算法的样品。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法被配置成以至少约90％的阴性预测值(NPV)预测所述早产状况。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述NPV为至少约95％。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法被配置成以至少约70％的阳性预测值(PPV)预测所述早产状况。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述PPV为至少约80％。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述PPV为至少约90％。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述PPV为至少约95％。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法被配置成以至少约90％的临床灵敏度预测所述早产状况。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述临床灵敏度为至少约95％。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述临床灵敏度为至少约99％。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法被配置成以至少约0.90的曲线下面积(AUC)预测所述早产状况。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述AUC为至少约0.95。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述AUC为至少约0.99。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者不显示早产状况。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是阴道流体。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法用至少200个独立训练样品进行训练。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述训练算法用至少250个独立训练样品进行训练。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述训练算法用至少300个独立训练样品进行训练。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法用与早产状况的存在相关的不超过200个独立训练样品进行训练。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述训练算法用与早产状况的存在相关的不超
过100个独立训练样品进行训练。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述训练算法用与早产状况的存在相关的不超过50个独立训练样品进行训练。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法用与早产状况的存在相关的第一数量的独立训练样品和与早产状况的不存在相关的第二数量的独立训练样品进行训练，其中所述第一数量不大于所述第二数量。24.根据权利要求1所述的方法，其中(a)包括：(i)使所述生物样品经受足以分离所述多个微生物群体的条件，和(ii)识别所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量。25.根据权利要求24所述的方法，其还包括从所述生物样品提取核酸分子，并且对所述核酸分子进行测序以识别所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述测序为大规模平行测序。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述测序包括核酸扩增。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述核酸扩增是聚合酶链式反应(PCR)。29.根据权利要求25所述的方法，其中所述测序包括使用实时逆转录(RT)和聚合酶链式反应(PCR)。30.根据权利要求25所述的方法，其还包括使用探针，所述探针被配置成选择性地富集与所述多个微生物群体的所述单个群体对应的核酸分子。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述探针是核酸引物。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述探针与来自所述多个微生物群体的所述单个群体的核酸序列具有序列互补性。33.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个微生物群体的所述多个群体包括至少5个不同的微生物群体。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述多个微生物群体的所述多个群体包括至少10个不同的微生物群体。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述至少5个不同的微生物群体是不同种类的微生物。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述至少5个不同种类的微生物包括选自惰性乳杆菌、阴道阿托波氏菌、大肠杆菌、二路普雷沃氏菌、卷曲乳杆菌、解脲支原体、加氏乳杆菌、BVAB2、粪肠球菌、詹氏乳杆菌、巨球型菌2、羞怯动弯杆菌、金黄色葡萄球菌、阴道加德纳菌、巨球型菌1、光滑念珠菌、克柔念珠菌、无乳链球菌、白色念珠菌、沙眼衣原体、近平滑念珠菌、梅毒螺旋体、人型支原体、克氏动弯杆菌、淋病奈瑟菌、单纯疱疹病毒I型、Trichomos vagilis、杜氏嗜血杆菌、生殖支原体、葡萄牙念珠菌、脆弱拟杆菌、单纯疱疹病毒II型、热带念珠菌和都柏林念珠菌中的一个或多个成员。37.根据权利要求33所述的方法，其中所述多个微生物群体包括选自加氏乳杆菌、阴道加德纳菌、阴道阿托波氏菌、解脲支原体和惰性乳杆菌中的一个或多个成员。38.根据权利要求1所述的方法，其中在没有任何核酸提取的情况下处理所述生物样品以识别所述生物样品中的多个微生物群体的分布。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述报告呈现在用户的电子设备的图形用户界面上。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述用户是所述受试者。41.根据权利要求1所述的方法，其中所述早产状况是早产儿早产的状况(PPROM)。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述早产状况引起绒毛膜羊膜炎、新生儿败血症或两者。43.根据权利要求1所述的方法，其中所述训练算法包括监督机器学习算法。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述监督机器学习算法包括随机森林、支持向量机(SVM)、神经网络或深度学习算法。45.根据权利要求1所述的方法，其还包括在预测所述受试者具有所述早产状况时，向所述受试者提供治疗性干预。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述治疗性干预包括推荐所述受试者进行二次临床试验以确认所述早产状况的诊断。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述二次临床试验包括血液试验、超声扫描、羊齿状结晶试验、靛红染色试验、免疫层析试验、硝嗪试验或羊水池试验。48.根据权利要求1所述的方法，其还包括在预测所述受试者具有所述早产状况后治疗所述受试者。49.根据权利要求1所述的方法，其还包括监测用于治疗所述受试者的早产状况的治疗过程，其中所述监测包括在两个或更多个时间点评估所述受试者的所述早产状况，其中所述评估至少基于在所述两个或更多个时间点的每一个时间点(b)中确定的所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量。50.根据权利要求49所述的方法，其中，在所述两个或更多个时间点(b)中确定的所述多个微生物群体的所述单个群体的所述存在、不存在或相对量之间的差异指示一种或多种选自下述的临床适应症：(i)所述受试者中的所述早产状况的诊断，(ii)所述受试者中的所述早产状况的预后，(iii)所述受试者中的所述早产状况的进展，(iv)所述受试者中的所述早产状况的消退，(v)用于治疗所述受试者中的所述早产状况的所述治疗过程的功效，和(vi)所述早产状况对用于治疗所述受试者中的所述早产状况的所述治疗过程的抗性。51.根据权利要求1所述的方法，其中所述处理包括使用针对所述多个微生物群体选择性的探针测定所述生物样品。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述多个微生物群体包括至少5个不同的微生物群体。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述多个微生物群体包括至少10个不同的微生物群体。54.根据权利要求51所述的方法，其中所述至少5个不同的微生物群体是不同种类的微生物。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述至少5个不同种类的微生物包括选自惰性乳杆菌、阴道阿托波氏菌、大肠杆菌、二路普雷沃氏菌、卷曲乳杆菌、解脲支原体、加氏乳杆菌、BVAB2、粪肠球菌、詹氏乳杆菌、巨球型菌2、羞怯动弯杆菌、金黄色葡萄球菌、阴道加德纳菌、巨球型菌1、光滑念珠菌、克柔念珠菌、无乳链球菌、白色念珠菌、沙眼衣原体、近平滑念珠
菌、梅毒螺旋体、人型支原体、克氏动弯杆菌、淋病奈瑟菌、单纯疱疹病毒I型、Trichomos vagilis、杜氏嗜血杆菌、生殖支原体、葡萄牙念珠菌、脆弱拟杆菌、单纯疱疹病毒II型、热带念珠菌和都柏林念珠菌中的一个或多个成员。56.根据权利要求51所述的方法，其中所述多个微生物群体包括选自加氏乳杆菌、阴道加德纳菌、阴道阿托波氏菌、解脲支原体和惰性乳杆菌中的一个或多个成员。57.根据权利要求51所述的方法，其中所述探针是与所述多个微生物群体的核酸序列具有序列互补性的核酸分子。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述核酸分子是引物或富集序...

【专利技术属性】
技术研发人员：李响，艾曲波，
申请(专利权)人：卡尤迪医学检验实验室北京有限公司，
类型：发明
国别省市：