封端的3-羟基羧酸及其盐和酯的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种生产封端（封闭）的3‑羟基丁酸及其盐和酯的方法，以及以此方式获得的产品和它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】封端的3-羟基羧酸及其盐和酯的生产方法
本专利技术涉及酮体及相关代谢及相关疾病治疗的领域。特别地，本专利技术涉及一种用于生产封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯的方法，以及由此获得或由此制备的反应产物(即封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)及其用途，特别是用于药物组合物，例如药物或药剂，或用于食物和/或食品，以及它们的进一步应用或用途。此外，本专利技术涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本专利技术的方法获得或生产的反应产物(即封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)，以及它们的应用或用途。此外，本专利技术涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含可根据本专利技术方法获得或生产的反应产物(即封端或封闭3-羟基丁酸及其盐和酯)，以及它们的应用或用途。最后，本专利技术涉及一种生产适合作为本专利技术生产方法的起始原料的特定羧酸酐的方法。
技术介绍
在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。所谓的酮体是葡萄糖的生理替代品，主要可用于中枢神经系统。术语酮体一词特指三种化合物的统称，这三种化合物主要在分解代谢状态(如饥饿、减量饮食或低碳水化合物饮食)中形成并可能导致酮症。术语酮体特别包括三种化合物：乙酰乙酸盐(同义地也称为乙酰乙酸酯)，丙酮，以及3-羟基丁酸(下文同义地也称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸酯或β-羟基丁酸酯)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上以(R)-对映异构体形式存在，即作为(R)-3-羟基丁酸(同义地也称为(3R)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心)或其盐。这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂肪分解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰-CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化回乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑能靠每天摄入量三分之一的葡萄糖来过活。在生理上，酮体由乙酰辅酶A形式的两分子活化的乙酸合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶A单元和酶HMG-CoA-合成酶扩展为中间产物3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA(HMG-CoA)，其中最终HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸酯。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(lynen循环)，其中3-羟基丁酸最终通过D-β-羟基丁酸酯脱氢酶在细胞质中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸盐是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成的。自发脱羧将乙酰乙酸盐转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。因此，乙酰乙酸盐还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮酸中毒患者(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者)的尿液和呼出的空气中可以检测到，且是嗅觉可察觉的。3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。然而，从进化的角度来看，人类并不知道3-羟基丁酸，或者只有很少的量，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物体内的3-羟基丁酸只出现在因酮症死亡的消瘦动物身上，因此3-羟基丁酸口服给药时会导致恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。此外，患者，特别是新生儿，但也包括成人，不能长期耐受大量的3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物可能会损害肾脏。此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即预期来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性C6-、C8-和C10-脂肪酸)的代谢转化。然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。下表仅示例性而非限制性地说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症。因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不太可能的。
技术实现思路
因此，本专利技术的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理上合适的或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。这种方法特别应该使相应的BHB前体和/或BHB代谢物以有效的方式获得，特别是大量地且没有大量有毒副产物。以完全出人意料的方式，申请人现已发现，封端或封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯，代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理有效或生理相容的前体和/或代谢物，并且在本文已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。为了解决上述问题，根据本专利技术的第一方面，本专利技术因此提出了根据权利要求1的用于生产封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的方法；此外，本专利技术方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。此外，根据本专利技术的第二方面，本专利技术涉及根据独立权利要求(权利要求18)的本专利技术方法可获得的反应产物，或根据各自的权利要求(权利要求25-28)的封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯，或根据各自的权利要求(权利要求29和30)的至少两种、特别是至少三种封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的混合物；此外，本专利技术这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。此外，根据本专利技术的第三方面，本专利技术涉及根据各自独立权利要求(权利要求31)的用于生产羧酸酐的方法；此外，本专利技术这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的方法，/n其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应，/nCH

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190117 EP PCT/EP2019/0511231.一种生产封端(封闭)的3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB和/或3-BHB)或其盐或酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应，
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1(I)
其中在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
R2-C(O)-O-C(O)-R3(II)
其中在通式(II)中，基团R2和R3各自独立地表示C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基，
在R1代表氢的情况下任选随后水解，
因此，作为反应产物，获得一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，基团R4代表具有上文定义的含义的基团R1或金属离子，特别是碱金属或碱土金属离子，并且基团R5代表各自具有上文定义的含义的基团R2或R3。


2.根据权利要求1所述的方法，
其中通式(I)的化合物以外消旋形式或(R)-对映体形式使用。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，
其中在通式(I)中，基团R1代表乙基，和/或
其中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酸酯)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中水解在酸性或碱性条件下、特别是在碱性条件下进行，和/或在金属离子、特别是碱金属或碱土金属离子的存在下进行。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用其中基团R2和R3相同的化合物，和/或其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用对称羧酸酸酐；或者
其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用其中基团R2和R3彼此不同的化合物，和/或其中，作为通式(II)的羧酸酐，使用不对称羧酸酐。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在60至150℃的范围内、特别是在70至120℃的范围、优选在80至100℃的范围内的温度下进行；和/或
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选大约1巴；和/或
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中在至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐的反应期间，同时形成通式(IV)的化合物，
R5-C(O)-OH(IV)
其中基团R5具有上文定义的含义；
特别是其中通式(IV)的化合物在反应发生期间或之后，特别是在反应发生之后，优选通过蒸馏被取出。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的羧酸酐反应后，进行纯化，特别是通过蒸馏和/或色谱法，优选通过蒸馏；
特别是其中，蒸馏掉仍然存在的任何起始化合物和反应副产物，特别是通式(IV)的化合物。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，在通式(II)中基团R2和R3彼此不同的情况下，和/或在通式(II)中基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基的情况下，通式(II)的羧酸酐是可获得的和/或通过乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸反应获得，
R5-C(O)-OH(IV)
其中基团R5具有上文定义的含义，但条件是基团R2和R3彼此不同和/或基团R2和R3各自独立地代表具有多于两个碳原子的烷基。


10.根据权利要求9所述的方法，
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应可根据该反应方程式发生，





11.根据权利要求9或10所述的方法，
其中产生通式(II)的对称羧酸酐；和/或
其中在通式(II)中，基团R2和R3相同并且各自代表具有多于两个碳原子的烷基。


12.根据权利要求9或10所述的方法，
其中产生通式(II)的不对称羧酸酐；和/或
其中在通式(II)中，基团R2和R3彼此不同，优选其中在通式(II)中，基团R2和R3各自代表具有多于两个碳原子的烷基。


13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，
其中乙酸酐与至少一种通式(IV)的羧酸的反应在60至150℃的范围内、特别是70至120℃的范围内、优选80到100℃的范围内的温度下进行；和/或
其中乙酸酐与通式(IV)的至少一种羧酸的反应在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选在大约1巴。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。


15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。


16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。


17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，
其中，作为反应产物，形成一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸盐和/或酯
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。


18.一种通过根据前述权利要求中任一项所述的方法可获得的反应产物。


19.一种反应产物，特别是(化学)产物或产物混合物，特别是根据权利要求18的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表氢或C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。


20.根据权利要求18或19所述的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，或金属离子，特别是碱金属离子或碱土金属离子，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C21-烷基。


21.根据前述权利要求中任一项所述的反应产物，
其中反应产物包含一种或多种通式(III)的封端(封闭)的3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
CH3-CH[O-C(O)R5]-CH2-C(O)OR4(III)
其中在通式(III)中，
基团R4代表C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
基团R5代表C1-C30-烷基，特别是线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C30-烷基，优选C1-C21-烷基，优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C1-C21-烷基，更优选C3-C21-烷基，甚至更优选线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的C3-C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克·洛赫曼，塞巴斯蒂安·雷耶，迈克尔·施特尔，
申请(专利权)人：IOI油脂化学品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE